评估痛风和高血压之间的因果关系:粗化暴露的双向孟德尔随机化研究

目标

观察性研究已经证实痛风和高血压之间存在联系，但它们是否存在因果关系尚不清楚。我们的工作旨在评估痛风和高血压之间的因果关系。

方法

我们从台湾生物银行获得了88,347名参与者的遗传信息，包括686,439个单核苷酸多态性(SNPs)。一个新的孟德尔随机化(MR)模型与粗化暴露被用来检验痛风与高血压之间的因果关系，反之亦然，使用4个与痛风相关的SNPs和10个与高血压相关的SNPs去除与测量混杂因素相关的SNPs。二元暴露(痛风/高血压)可以被认为是潜在连续性状的粗化近似。采用反方差加权(IVW)和多基因风险评分(PRS)方法估计效应量。在粗化暴露条件下进行MR分析，并对协变量进行调整。

结果

在88347名参与者中，3253人(3.68%)患有痛风，11948人(13.52%)患有高血压(男性，31.9%;平均年龄51.1 [SD, 11.1]岁)。在调整测量混杂因素后，粗化暴露的MR分析显示，在IVW方法中，痛风与高血压之间存在显著的正因果关系(相对风险[RR]， 1.10;95%置信区间[CI]， 1.03-1.19;p= 0.0077)和PRS方法(RR, 1.10;95%置信区间,1.02 - -1.19;p= 0.0092)。因果关系的结果是相同的前后测量混杂因素。然而，高血压对痛风的影响没有因果关系。

结论

在本研究中，我们发现痛风的责任与高血压有因果关系，但高血压的责任与痛风没有因果关系。痛风的适当处理可以降低发展为高血压的风险。

痛风是一种常见的炎症性关节炎，由于血清尿酸(尿酸)水平持续升高，超过晶体形成的饱和点，导致尿酸钠在关节周围沉积。痛风的发病率为每1000人年2.74例，与死亡和多种共病风险增加有关[2022世界杯晋级名单 ]。高血压和心血管疾病是痛风和高尿酸血症最常见的合并症[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。多项研究试图通过表明痛风或高尿酸血症与动脉硬化有关来解释这种联系[2022世界杯晋级名单 ，胰岛素水平[2022世界杯晋级名单 ]，肾素-血管紧张素系统的改变[2022世界杯晋级名单 ，内皮功能障碍[2022世界杯晋级名单 ]。相反，高血压患者患痛风的风险增加[2022世界杯晋级名单 ]，暗示痛风和高血压之间可能存在双向因果关系。然而，由于这些研究大多是观察性的，很难确定痛风和高血压之间的因果关系。研究降尿酸疗法(如别嘌呤醇和非布索他)对血压影响的临床试验报告了相互矛盾的结果[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。

随机对照试验是推断医学研究中因果效应的“黄金标准”，因为随机分组可以将混杂偏倚最小化;然而，这可能是昂贵的和不容易实现。孟德尔随机化(MR)通过使用遗传数据中的随机分布单核苷酸多态性(SNPs)作为分组分配的工具变量(IV)，模拟了随机分组分配过程[11，12，2022世界杯晋级名单 ]。因为大多数基因snp在出生时是随机分布的，并且在感兴趣的结果之前，基于snp的研究可以将混淆性偏差最小化，并有助于建立因果关系。MR方法已被用于调查一系列疾病中多种危险因素的因果影响[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。然而，痛风和高血压之间的因果关系还没有研究。最近一项全现象范围的MR研究表明尿酸盐与多种心脏代谢疾病之间存在强烈的双向关联[2022世界杯晋级名单 ]，但尿酸水平与高血压之间的因果关系尚未确定[2022世界杯晋级名单 ]。另一项磁共振研究表明，体重指数(BMI)与尿酸和高尿酸血症有因果关系，并可能混淆尿酸和尿酸状况的发展[2022世界杯晋级名单 ]。其他磁共振研究发现，由于多效性效应或中间因素，可能存在偏倚[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。

值得注意的是，MR研究设计主要用于尿酸水平和BMI等连续暴露，将其应用于二分变量可能导致对效应量的错误测量[2022世界杯晋级名单 ]。因此，我们基于Falconer框架实现了一种改进的MR方法，其中包含粗化曝光[2022世界杯晋级名单 ，这允许我们使用分类变量作为暴露。本研究利用台湾生物样本库(台湾生物样本库是一个包含台湾个体遗传信息的国家数据库)，结合多种MR规范来研究痛风与高血压之间的双向因果关系，以加强研究结果和结论。

数据源

该研究基于台湾生物银行的遗传和临床数据，该银行成立于2012年。参与者为20岁以上的台湾成年居民。截至2021年2月28日，台湾生物银行将从全台湾的社区中招募个人，共有142,882名参与者。所有参与者都参加了39个招生中心中的一个;在这些中心，每个参与者都完成了一系列的基因、身体、社会人口统计和医疗评估。每位参与者填写一份标准化问卷，记录既往病史、用药情况、家族史和家庭环境因素。此外，台湾生物样本库包括体格检查和实验室检查，包括登记和随访时进行的血液和尿液检查，这为协变量检查提供了足够的变量。与其他大型生物库相比，台湾生物库的另一个好处是其人口群体相对同质[2022世界杯晋级名单 ]。痛风在大洋洲国家和台湾原住民的患病率也高于北美和欧洲国家[2022世界杯晋级名单 ]。

基因型和表现型

基因分型基于C2-58 Axiom全基因组TWB 2.0阵列，包含686,439个snp，专门为台湾后裔设计(赛默飞世尔科技，Waltham, MA, USA)。这些数据是匿名的，无法追踪。每个参与者的个人和临床病史信息在登记时通过问卷收集，之后每2年收集一次。我们获得了88347名参与者的数据。我们还获得了与痛风和高血压相关的各种数据，包括每个参与者的年龄、性别、BMI和血清肌酐水平。在台湾，痛风的诊断是基于对快速发展的单关节关节炎的临床观察，然后台湾生物库通过问卷调查参与者是否有痛风性关节炎的历史。

SNP的选择

标准质量控制(QC)程序和全基因组关联研究(GWASs)通过PLINK 1.9 (http://www.cog-genomics.org/plink/1.9/) [2022世界杯晋级名单 ]。对于QC过程，我们排除了呼叫率低的snp(基因型缺失率> 0.1)，ap< 1.0 × 10 Hardy-Weinberg平衡试验的-value⁻⁶对于对照组，和少数等位基因频率< 0.01。Hardy-Weinberg平衡试验提供了额外的支持，以类似于随机对照试验的方式确认snp是否随机分布。对于GWAS过程，我们在一个阈值处选择与痛风或高血压相关的显著snpp-值< 5.0 × 10⁻⁸在三种情况下进行逻辑回归分析:未调整、调整到年龄和性别、调整到年龄、性别和BMI。为了评估连锁不平衡系数和单倍型关联统计数据，我们使用了Haploview 4.2版本软件(Mark Daly，麻省理工学院/哈佛布罗德研究所，剑桥，MA, USA)和LDLinkR [2022世界杯晋级名单 ]，然后用相关系数去除高连锁不平衡(LD)的snpr \ ({} ^ {2} \)大于或等于0.001。在这些步骤之后，我们获得了5个与痛风相关的SNPs和10个与高血压相关的SNPs，这些snp随后被用作本研究的遗传iv。在GWAS过程中，选择的snp在三种情况下是相同的，包括调整到不同的协变量集(补充图。2022世界杯晋级名单 )．为了避免多效性导致的结果偏差，我们使用了PhenoScanner版本2数据库(http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/) [2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]检验来自台湾生物库的GWAS结果，以确定痛风的5个SNPs和高血压的10个SNPs的多效性。PhenoScanner版本2的数据库是公开的，包含了一些大规模的人类基因关联研究的结果。该数据库包括超过1.5亿种独特的遗传变异，以及超过650亿种基因型-表型关联。QC后，我们选择了5个与痛风相关的snp和10个与高血压相关的snp。所选snp的详情载于补充表2022世界杯晋级名单 ．snp和患者的QC过程如图所示。2022世界杯晋级名单 ．值得注意的是，与痛风相关的几个snp也与血清尿酸盐相关。然而，由于痛风的发展严重依赖血清尿酸盐，因此这是合理的。

粗化曝光的双向MR分析

MR是一种分析方法，通过使用基因变异作为iv来调查暴露于结果的因果影响，管理涉及未测量混杂因素的因果结构。在传统MR中，基因变异是有效的静脉注射有三个核心假设:相关性，基因变异可以预测暴露;外生性，遗传变异独立于暴露-结果相关性的任何未测混杂因素在所有测得混杂因素的条件下;排除限制，考虑到暴露和所有混杂因素，遗传变异与结果是有条件独立的。

传统MR分析要求暴露对结果的影响和遗传变异与危险因素/结果的关联是线性的，没有影响修饰。支持二元或二分暴露的MR方法尚未明确，尽管连续暴露/结果的IV分析和克服线性假设的潜在策略[2022世界杯晋级名单 ]。传统的MR分析应用于二分暴露可能导致无法识别的相对风险(RR)值，其中可以识别边界，但不能确定确切的因果效应。然而，许多临床重要的变量，如疾病的诊断，是二元的。因此，我们将二元暴露视为潜在连续性状的粗化近似，称为“粗化暴露”。尽管粗化暴露的遗传变异和结果可能不完全由暴露介导，但Tudball等人的研究中提出了粗化暴露的MR [2022世界杯晋级名单 可以处理这种情况和违反排除限制假设。为了在本研究中涉及测量混杂因素和二元结果，我们考虑“粗化暴露的改良MR(见图。2022世界杯晋级名单 )“基于[2022世界杯晋级名单 ]，其中包含如下变量:粗化暴露(二元)D、D的负债L、二元结果Y、遗传份额G、环境份额V(未测量)、测量混杂因子M、多重遗传IV Z、其他可能因水平多效性而违反IV假设的遗传变异X。因此，我们对粗化曝光MR工作中提到的潜变量方法进行了改进[2022世界杯晋级名单 在Falconer框架下使用修正的假设来评估暴露的责任和结果之间的因果关系。更详细的改进磁共振粗化曝光见补充方法2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ．

此外，在被选为痛风iv的5个SNPs中，有1个(rs671)可能对HTN有多效作用，但与此相反，在本研究中被选为高血压iv的10个SNPs中没有这样的SNPs。SNP信息可在“SNP选择”部分和补充表中找到2022世界杯晋级名单 ．

使用IVW估计器和prs进行粗化曝光的MR分析

为了估计暴露潜在变量对结果的因果影响，我们考虑了两种标准方法，IVW方法和PRS方法(详细内容见补充方法)2022世界杯晋级名单 3 - 2.4) [2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。IVW方法根据Cochran’s Q检验确定固定效应和随机效应[2022世界杯晋级名单 ]。我们使用了R包MendelianRandomization进行分析(2022世界杯晋级名单 ]。虽然使用多个iv可以提高估计精度，并提供更窄的置信区间[2022世界杯晋级名单 ]，如果某些iv较弱，则此方法更容易产生偏颇结果[2022世界杯晋级名单 ]。Cragg-Donald F检验常用于评估IV强度;如果Cragg-Donald F检验值严格小于10，则IV分析可能易受弱仪器偏差影响[2022世界杯晋级名单 ]。然而，Cragg-Donald F检验不能用于二元暴露或未观察到的潜在变量。因此，我们采用了一种替代方法来确保所选iv的强度。我们首先用最大似然比估计后的似然比检验(LRT)来确定有效iv的系数是否为零，以回归有效iv上的潜在暴露。重要的是,一个重要的p在LRT中获得的-value不能保证遗传共享和有效iv的强度;它增加了遗传份额由有效iv组成的概率。此外，为了避免有偏差的结果，我们还考虑了另一种方法，使用PRS方法将多个遗传变异组合成一个评分是增加IV强度的常用方法[2022世界杯晋级名单 ]。PRS可作为一种新型的磁共振分析仪器。我们分别使用5个痛风相关SNPs和10个高血压相关SNPs来评估痛风和高血压的PRSs。由于无法获得独立数据集，因此使用十倍交叉验证从逻辑回归中估计权重[2022世界杯晋级名单 ]。

的参数\({\θ}^ {2}\)在粗化暴露的改良MR分析上

在这个带有粗化曝光结构的MR中，参数\({\θ}^ {2}\)被定义为可归因于遗传变异或所谓遗传力的潜在表型变异性的比例，并可被用作敏感性参数，以评估在\({\θ}^ {2}\)值;可以使用GWAS进行估计，如Lee等人的研究。[2022世界杯晋级名单 ]。为了验证MR分析结果的稳健性，我们计算了多重因果效应估计\({\θ}^ {2}\)值;上限由从已发表的研究中提取的遗传力(考虑所有可能的遗传贡献)确定。尤其值得一提的是，Nakatochi等人证实了尿酸盐基于snp的遗传力为0.14 [2022世界杯晋级名单 ]，而Evangelou等研究表明，基于snp的血压遗传力为0.21 [2022世界杯晋级名单 ]。我们也验证了\({\θ}^ {2}\)低于我们从GWAS估计的值。因此，我们评估痛风对高血压的RR效应使用附加\({\θ}^ {2}\)值为0.04、0.07和0.14，以及其他值\({\θ}^ {2}\)高血压到痛风的分析值分别为0.01、0.07、0.14和0.21。

本研究在两种不同情景下对粗化暴露进行MR分析。首先，我们没有考虑任何测量混杂因素，因为粗化暴露的MR分析类似于随机对照试验;因此，它最大限度地减少了混杂因素带来的偏差。然而，为了确保混杂因素不影响结果，我们使用与痛风和高血压相关的因素作为测量混杂因素进行了第二次分析，包括年龄、性别、BMI和血清肌酐。然后，我们进行卡方检验和Spearman秩相关来评估所选snp与测量的混杂因素是否独立，这与我们在补充方法中修改的假设5相对应2022世界杯晋级名单 ．这两个检验也用于评估线性、概率和对数线性回归分析的多重共线性。的p-value通过控制错误发现率来调整。与传统MR分析方法相比，粗化暴露的MR分析在二元暴露下产生了更准确的RR;因此，这种改进后的方法在讨论临床问题时更有益。

基线组描述

表格2022世界杯晋级名单 显示了88,347名参与者的基线特征，其中3253人(3.68%)患有痛风，11948人(13.52%)患有高血压。人口平均年龄为51.1岁。患有痛风或高血压的参与者更可能是年龄较大的男性，他们的BMI和尿酸水平较高，肾功能也较差。

高血压引起痛风的MR粗化暴露分析

高血压痛风粗化照射的MR分析结果如图所示。2022世界杯晋级名单 ．我们选择了四个痛风相关的snp作为有效的IVs(作为图中Z的作用)。2022世界杯晋级名单 ，也见补充表2022世界杯晋级名单 .1)和1个SNP (rs671)作为图中X的作用。2022世界杯晋级名单 ，也见补充表2022世界杯晋级名单 2022世界杯晋级名单 )可能对HTN有多效作用，用于粗化暴露的MR分析。当这五个snp组合为遗传共享时，估计\({\θ}^ {2}\)痛风相关snp值为0.047。痛风相关snp的LRTs为832.16 (p< 2.2 × 10⁻¹⁶)和892.41 (p< 2.2 × 10⁻¹⁶)调整到测量混杂因素后，支持由所选snp组成的遗传份额的可信度。在调整到测量混杂物之前，痛风相关snp的科克伦Q检验为3.42 (p= 0.3314)，说明痛风相关SNPs的效应是均匀的，固定效应IVW法比随机效应法更适合。在估计\({\θ}^ {2}\)， RRs为1.09(95%置信区间[CI]， [1.01-1.18]，p= 0.033)， 1.08 (95% CI， [1.00-1.17]，p= 0.0452)用于PRS方法。对测量混杂因素进行调整后，Cochran’s Q检验继续支持所选snp的同质效应(5.22，p= 0.1566);固定效应IVW方法的结果仍然显著(RR, 1.10;95%可信区间,1.03 - -1.19;p= 0.0078)和PRS方法(RR, 1.10;95%可信区间,1.02 - -1.19,p= 0.0094)。总的来说，结果支持痛风与高血压的因果关系。

MR分析与粗化暴露高血压痛风

高血压对痛风的粗化照射MR分析结果如图所示。2022世界杯晋级名单 ．我们选择了10个与高血压相关的SNPs(见补充表)2022世界杯晋级名单 .3)作为静脉实验，研究高血压对痛风的因果关系。高血压相关snp的LRTs为461.50 (p< 2.2 × 10⁻¹⁶)及514.63 (p< 2.2 × 10⁻¹⁶)对测量混杂因素进行调整前后，支持由所选有效iv组成的遗传份额的可信度。的估算值\({\θ}^ {2}\)高血压相关SNPs为0.013。在调整测量混杂因素之前，10种高血压相关SNPs的Cochran’s Q检验值为14.08 (p= 0.1194)，表明snp具有均匀效应;因此，采用固定效应法。对测量混杂因素进行调整后，Cochran’s Q检验值仍然不显著(15.91，p= 0.0688)。在指定的\({\θ}^ {2}\)，对于固定效应IVW和PRS模型，无论调整与否，rr都不显著。结果仍然不显著的范围\({\θ}^ {2}\)值;因此，他们不支持高血压对痛风的因果效应。

在去除snp相关暴露和测量混杂因素下，用粗化暴露修改MR

为了评估暴露粗化(遗传变异应与测量混杂因素独立)和多重共线性的修正MR的修正假设5，我们在选定的snp与测量混杂因素之间进行了独立性卡方检验和Spearman相关检验。大多数选定的snp与所有测量的混杂因素无关，只有少数snp与肌酐相关(见补充表)2022世界杯晋级名单 )．因此，所选snp并没有严重违反这一假设，在我们的模型中只观察到少量的多重共线性。为了进一步验证结果，我们用a去除snpp< 0.05，导致只有一个与痛风相关的SNP rs671被排除在MR分析中，以粗化暴露来评估痛风对高血压的因果影响，包括测量的混杂因素(补充表)2022世界杯晋级名单 )．尽管我们认为SNP rs671(如图X所示)。2022世界杯晋级名单 )对因果估计影响不大，仍然在粗化暴露下进行MR分析。痛风相关snp的lrt和Cochran’s Q检验结果，以及与之前结果的比较见表2022世界杯晋级名单 ．新\({\θ}^ {2}\)去除rs671后的值为0.45,LRT值为862.65 (p-value < 2.22 × 10⁻¹⁶)，科克伦Q测验为5.22 (p-value 0.1563)，支持固定效应法的应用。在对固定效应IVW方法的测量混杂因素进行调整后，结果仍然显著(RR, 1.10;95%可信区间,1.03 - -1.19;p= 0.0077)和PRS方法(RR, 1.10;95%可信区间,1.02 - -1.19,p= 0.0092)。结果如图所示。2022世界杯晋级名单 在下面。对于没有涉及的测量混杂物和去除snp rs671的附加结果可以在补充图中得到。2022世界杯晋级名单 ．

另一方面，HTN治疗痛风的结果与之前完全相同，因为没有排除与HTN相关的snp(见补充表)2022世界杯晋级名单 2022世界杯晋级名单 和无花果。2022世界杯晋级名单 )．这些分析得出了与之前相似的结果:痛风对高血压的影响显著，但高血压对痛风的影响不显著。

我们利用台湾生物银行的数据，采用改良磁共振粗化暴露法来研究痛风和高血压之间的双向因果关系。结果表明，痛风的发病倾向与高血压有因果关系，而高血压与痛风无因果关系。此外，使用多变量协变量调整模型得到的结果的稳健性加强了结论。

许多研究探讨了血清尿酸盐与高血压的关系[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。一项对18项共55,607名参与者的前瞻性研究结果的荟萃分析报告称，血清尿酸盐水平升高与发生高血压的校正RR为1.41相关[2022世界杯晋级名单 ]。痛风和高血压之间的联系早已被观察到[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。在规范老化研究中，高血压患者的痛风发生率是非高血压患者的三倍[2022世界杯晋级名单 ]。Riedel等人发现9482例痛风患者中高血压患病率为60.9% [2022世界杯晋级名单 ]。在一项5942名痛风患者的美国大队列研究中，高血压发病率在偶发痛风患者中为36.2%，在流行痛风患者中为45.7% [2022世界杯晋级名单 ]。高血压患者患痛风的几率一般是正常人的两倍[2022世界杯晋级名单 ]。尽管有可靠的流行病学证据支持痛风和高血压之间的联系，但这种联系的因果关系和方向尚不清楚。

最近的MR研究使用从特定SNPs计算的遗传风险评分，或使用从文献中选择的SNPs作为iv来调查尿酸盐对血压的因果影响[16，17，18，2022世界杯晋级名单 ];然而，研究结果相互矛盾。一些使用IVW方法的研究表明尿酸升高血压[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]，但他们发现了影响结果解释的多效性效应。其他研究表明尿酸盐可能与高血压无关[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。虽然两项研究注意到多效性snp可能会影响他们对血清尿酸盐对血压的因果效应的解释，[2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]，这些研究中使用的SNP与本研究中使用的不同:SLC2A9和ABCG2基因是已知的尿酸盐基因，是驱动痛风相关的主要位点，我们发现ABCG2的SNP rs2231142在他们的研究和我们的研究中都被考虑。然而，SLC2A9基因中的snp是不同的。此外，上述研究中提到的对血压有多效性作用的snp [2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]与我们研究中与痛风相关的SNP没有重叠。我们还通过PhenoScanner检查了多效性snp。最后，在那些研究中使用的暴露是血清尿酸盐，而本研究使用的是痛风。虽然尿酸水平升高是痛风的一个危险因素，但高尿酸血症并不一定意味着痛风[2022世界杯晋级名单 ]。Richette等人假设痛风可能通过尿酸单钠晶体结构引起的慢性炎症增加心血管风险[2022世界杯晋级名单 ]。痛风和尿酸应该被视为不同的情况，相关的SNPs和系统影响是不同的。需要注意的是，虽然痛风并不等同于高尿酸血症，但血清尿酸盐升高在痛风的发病机制和发病风险中起着重要作用，将血清尿酸盐作为混杂因素将消除痛风发病风险中的很大一部分。据我们所知，这是第一个评估责任痛风和高血压之间因果关系的MR研究。

这项磁共振研究使用粗化暴露来评估痛风对高血压的因果影响。虽然高尿酸血症和痛风都与高血压有关，但痛风作为指标疾病是否引起高血压尚不清楚。Sandoval-Plata等的病例对照研究表明，调整血清尿酸盐后，痛风与高血压相关[2022世界杯晋级名单 ]，这表明除了通过高尿酸血症之外，还有另一种从痛风到高血压的途径。本研究支持痛风与高血压的因果关系，但多项磁共振分析未提供结论性证据支持尿酸水平与高血压的直接因果关系[16，17，18，2022世界杯晋级名单 ]。因此，痛风对高血压的因果效应可能是由尿酸水平介导的，并与其他不依赖尿酸的途径结合。

大多数观察性研究表明，高血压与痛风有关。例如，英国一项基于初级保健数据的研究发现，痛风患者在诊断时患高血压的可能性是对照组的两倍。2022世界杯晋级名单 ]。但本研究未发现高血压引起痛风的证据，提示高血压与痛风的关系可能不是由高血压直接引起的;它可能是由其他途径介导的。几种药物通过减少肾脏尿酸排泄来增加血清尿酸水平，从而增加痛风的风险。利尿剂是这方面最常见的药物[2022世界杯晋级名单 ]。因此，高血压与痛风相关，但不是痛风的因果关系。

本研究的优势包括使用台湾生物样本库和一种新颖的MR分析方法，通过二分暴露来研究因果效应。通过使用台湾生物样本库作为数据来源，我们确保足够的样本量和适当的基因分型/表型来检验痛风和高血压之间的因果关系。此外，我们使用粗化曝光实现MR分析。据我们所知，这项研究是最早将这种方法用于医学分析的研究之一。这一新颖的研究设计还使我们能够将MR模型应用于关于二元暴露(如痛风)的因果推论，从而获得准确的因果效应大小。

这项研究有几个局限性。尽管粗化暴露的MR分析可以使用具有多效性的snp来提高估计效率，但将多效性snp不正确地分类为有效的IVs可能会导致有偏差的结果。为了解决这个问题，我们使用PhenoScanner数据库来搜索snp可能的多效效应。由于台湾生物库使用问卷对痛风和高血压进行分类，可能存在回忆偏差，影响对结果的解释。此外，我们只评估了台湾人群，与其他亚洲人群相比，台湾人群在痛风和高血压方面可能具有不同的流行病学或遗传特征[2022世界杯晋级名单 ]。我们有必要在世界其他人群中进行进一步的研究，以评估我们的研究结果的普遍性。

改进的MR和粗化暴露模型显示痛风在高血压发病中具有强大的因果作用，但高血压在痛风发病中没有因果作用。因此，对于临床医生来说，将痛风视为一种具有重要全身影响的慢性疾病，而不仅仅是单纯的急性自限性关节炎，可能是有益的。

软件和包

本研究中粗化曝光的改良MR编码主要基于[2022世界杯晋级名单 ) (https://github.com/matt-tudball/mrlat_replication)和(2022世界杯晋级名单 ) (R包MendelianRandomization)．R版本(4.0.3)，LDLinkR (https://github.com/CBIIT/LDlinkR) [2022世界杯晋级名单 ]，按1.9 (http://www.cog-genomics.org/plink/1.9/) [2022世界杯晋级名单 ]，以及PhenoScanner version 2数据库(http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/) [2022世界杯晋级名单 ，2022世界杯晋级名单 ]。修改后的粗化曝光MR的代码可以在文件中找到:补充代码_修改后的粗化曝光MR .txt。

支持本文结论的数据集可在台湾生物样本库(https://www.twbiobank.org.tw/new_web/）在合理的要求。

作者感谢统计助理，并感谢昌宫纪念医院人工智能医学中心维护项目(Grant CLRPG3H0013)对研究设计和监测以及数据分析和解释的支持。

患者和公众的参与

患者和公众不参与本稿件的设计、实施、报告和传播计划。

本研究得到长庚纪念医院(CMRPG3I0081-CMRPG3I0083, CMRPG3I0113)和台湾科技部(MOST 107-2314-B-182A-133-MY3)的支持。

作者指出

1. Benjamin Lai和Huang-Ping Yu对这项工作做出了同样的贡献。

作者和联系

1. 人工智能医学研究中心，台湾桃园长庚纪念医院

   赖志明，张玉静，陈哲凯，郭昌富

2. 台湾桃园长庚纪念医院麻醉科

   黄平余

3. 台湾桃园长庚大学医学院

   黄平余

4. 台湾桃园长庚纪念医院风湿、过敏及免疫科

   王良钦，于光辉，郭昌富

5. 英国诺丁汉大学医学院风湿病学学术

   张维亚，Michael Doherty &郭昌富

6. 疼痛中心对抗关节炎，诺丁汉大学，诺丁汉，英国

   张维亚和迈克尔·多尔蒂

7. 台湾省桃园市林口医疗中心长庚纪念医院心内科

   Shang-Hung常

8. 大数据分析与统计中心，台湾桃园长庚纪念医院林口医疗中心

   Shang-Hung常

9. 台湾桃园长工科技大学护理学研究生院

   Shang-Hung常

10. 长庚大学医学院林口纪念医院普外科，台湾桃园333号

    Jun-Te许

贡献

郭博士拥有对所有数据的完全访问权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。C-FK、Y-JC和C-KC参与了研究的概念和设计，C-FK、Y-JC、C-KC和L-CW负责数据的采集、分析和解释。BL, C-FK, Y-JC和C-KC起草了手稿。所有作者都参与了稿件的修改，并在最终提交前获得批准。

相应的作者

对应到长富郭．

伦理批准和同意参与

本研究获长庚纪念医院机构评审委员会(IRB201601870B0)及台湾生物银行研究委员会批准。由于所有的参与者都是自愿加入台湾生物样本库，因此患者同意参与并不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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