类风湿关节炎患者根据生物和靶向合成疾病修饰抗风湿药物治疗的疾病活性轨迹的差异

背景

本研究的目的是通过基于轨迹的聚类，根据疾病活动度的趋势对类风湿关节炎(RA)患者进行分层，并根据轨迹组确定生物和靶向合成疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)治疗反应的影响因素。

方法

我们分析了来自韩国风湿病学院生物制剂和靶向治疗注册的全国性风湿性关节炎队列的数据。接受二线生物和靶向合成dmard治疗的患者也包括在内。采用聚类轨迹建模对疾病活动趋势进行分组。利用机器学习模型的SHapley相加解释(SHapley Additive explained)值对每个轨迹的影响因素进行了研究。

结果

688例RA患者的疾病活动趋势分为4组:快速下降组和稳定组(组1、n= 319)，先下降后增加(组2，n= 36)，缓慢且持续下降(组3，n= 290)，疾病活动度无下降(第4组，n= 43)。SHAP图显示，与组1相比，组2最重要的特征是基线红细胞沉降率(ESR)、强的松龙剂量和28联合评估疾病活度评分(DAS28) (SHAP值分别为0.308、0.157和0.103)。与组1相比，组3最重要的特征是基线ESR、DAS28和估计的肾小球滤过率(eGFR) (SHAP值分别为0.175、0.164、0.042)。与组1相比，组4最重要的特征是基线DAS28、ESR和血尿素氮(BUN) (SHAP值分别为0.387、0.153、0.144)。

结论

基于轨迹的方法有助于对RA患者中生物和靶向合成dmard的治疗反应进行聚类。此外，基线DAS28、ESR、泼尼松龙剂量、eGFR和BUN是4年随访轨迹的重要影响因素。

类风湿性关节炎(RA)患者患有慢性炎症性关节炎和各种关节外症状。由于风湿性关节炎患者出现长期残疾和生活质量下降，他们需要早期强化治疗，包括针对目标的治疗策略[1，2］．二线治疗疾病的抗风湿药物(DMARDs)，如生物DMARDs (bDMARDs)或靶向合成DMARDs (tsDMARDs)，用于对传统合成DMARDs (csDMARDs)治疗无效的RA患者的治疗[3.，4，5］．然而，由于个体患者对bdmard或tsdmard的反应不同，因此在临床实践中，选择对每个患者产生最佳反应的药物仍然具有挑战性。事实上，寻找二线dmard最佳治疗反应的预测因子不仅对改善预后很有必要，而且对减少患者痛苦和医疗费用也很有必要[6，7］．

尽管迄今为止已经提出了各种治疗反应的预测因素[8，9，10，11]，大多数研究评估了特定时间点(如3个月或6个月)的治疗反应，而没有考虑预测模型中疾病活动性随时间的变化。在接受bdmard或tsdmard治疗的患者中，一些人在治疗早期表现出疾病活动性的改善，而另一些人对治疗反应缓慢，他们的处方要么停药，要么换用另一种药物。此外，即使对治疗的最初反应良好，随着时间的推移，一些患者表现出疾病活动性的加重，一些患者即使维持或更换生物制剂也没有改善疾病活动性。鉴于变化可能在相对较长的一段时间内发生变化，评估长期治疗反应并考虑多个时间点的疾病活动性是很重要的。

基于轨迹的聚类是一种基于群体的方法，最近已在几项针对风湿性关节炎患者的研究中使用[12，13，14，15，16，17，18，19，20.］．这种方法可以确定随时间推移疾病活动和进展过程相似的个体群，并确定对治疗的不同反应模式。使用与每种不同疾病活动模式相关的预测标记可以提高治疗反应的效率，并长时间保持治疗效果。

本研究的目的有两个:(1)通过对RA患者对bDMARDs或tsDMARDs治疗反应的长期变化进行分类来研究轨迹;(2)使用机器学习模型寻找每个轨迹的影响因素。

研究人口和数据收集

本研究使用了来自KOBIO注册中心的数据，该注册中心是韩国一个全国性的多中心队列，旨在评估bdmard(阿巴他普、阿达木单抗、依那西普、戈利单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗和托西单抗)和tsdmard(托法替尼和巴瑞替尼)在RA患者中的有效性和副作用[21］．登记的患者自2012年以来从38家医院招募，他们的人口统计学、用药、共病、关节外表现、疾病活动、放射检查结果和实验室检查结果均由每个参与医院的研究人员记录。在2012年12月至2019年6月期间，共有2122名患者接受了包括bdmard和tsdmard在内的二线dmard治疗。在KOBIO注册前接受bdmard或tsdmard治疗的患者被排除在研究之外。统计患者数量和每个患者完成的随访数量，以寻找最合适的随访期进行聚类。选择完成4次随访的患者。由于各种原因(包括拒绝进一步登记、失去随访或随访时间不足4年)而未能完成4次随访的患者被排除在研究之外。KOBIO注册获得了所有38个参与机构的机构审查委员会的伦理批准，包括仁济大学首尔白医院的机构审查委员会(Paik 2018-11-005)。

Trajectory-based聚类模型

基于群的轨迹建模(GBTM)是一种聚类顺序数据的模型，常用于临床研究[22］．GBTM的目的是通过随时间的聚类响应模式找到具有不同特征的组，并对聚类组进行比较。该模型假设因变量遵循一定的概率分布，如正态分布或泊松分布，概率分布的均值随时间的变化呈多项式形式。在上述假设下，利用极大似然估计对数据进行参数和函数形式拟合。在我们的研究中，基于模型的响应路径对使用生物制剂的顺序治疗记录进行聚类，根据医学原理和数据解释力确定概率分布和参数。选择因变量分布的概率作为截尾正态分布。通过多次组合，确定聚类的数量和多项式的顺序，使模型选择准则贝叶斯信息准则的值最大化。聚类后，我们展示了个体的反应模式，以证实实证结果。使用Stata软件进行基于群的轨迹建模。

寻找轨迹影响因素的机器学习模型

建立了一个机器学习模型来寻找聚类群体和影响因素。以聚类组为输出，以潜在重要因子为输入，评估各变量的贡献。首先，采用XGBoost (eXtreme Gradient Boosting)模型拟合预测函数，其输出代表长期临床路径[23］．我们使用了XGBoost，因为这是一个基于树的集成模型，以其在许多机器学习预测任务中的高性能而闻名。为了确定模型中添加的变量对预测的贡献程度，我们使用了SHAP (SHapley Additive explained)值，这是一种添加性特征归因方法，用于在构建具有高预测能力的复杂模型(如集成模型和深度学习)时的可解释性[24］．通过使用XGBoost和SHAP值，我们能够识别有助于区分不良和良好反应途径的临床参数，从而具有潜在的临床意义。使用R软件3.6.1版本(R统计计算基金会，维也纳，奥地利)估计XGBoost和SHAP值。

统计分析

组间基线特征比较，分类变量和连续变量分别采用卡方检验和Kruskal-Wallis检验。采用R软件进行统计分析。所有数据均以平均值(标准差[SD])或百分比值表示。

根据疾病轨迹选择和分组

在接受tsdmard治疗的患者中，只有接受托法替尼治疗的患者被纳入研究。在2122例患者中，我们排除了353例在KOBIO注册前接受bdmard或tsdmard治疗的患者，以及66例数据缺失的患者。在1703人中，第二、三、四、五、六、七次随访分别为1307、959、688、454、217、61次。在1703例患者中，688例完成了4次随访，因此被选为聚类。

根据DAS28的轨迹，688例研究患者被分为4个不同的组。1)．第一组(n= 319例)，疾病活动度迅速下降，保持在中度以下;第二组(n= 36)，疾病活动度先下降后上升;第三组(n= 290)，疾病活性表现为持续但缓慢的下降;第四组(n= 43)，疾病活动度仍然很高。每个患者的运动轨迹如图所示。1B.基线特征，包括当前吸烟者的数量、BUN、胆固醇和初始DAS28，在各组之间有显著差异(表2)1)．

bdmard和tsdmard的处方模式根据弹道组

表格2显示了bDMARDs和tsDMARDs根据弹道组的处方模式。第1组患者在随访期间首次维持bdmard或tsdmard(从未切换)的比例为86.5%，高于第2、3、4组(分别为52.8%、50.3%、25.6%)。bdmard或tsdmard处方的平均数量4组(2.3)高于1组(1.1)、2组(1.7)和3组(1.6)。第1组使用非肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂作为初始治疗的患者比例(44.2%)高于第2、3和4组(分别为30.5%、23.4%和18.6%)。

基于轨迹的聚类组的贡献因素

数字2显示了SHAP图，说明了每个临床特征对基于轨迹的聚类组的贡献。高SHAP值表示对轨迹组有高贡献的变量，或者具有积极的影响(在x-轴)，或负面影响(在x设在);颜色(黄色到紫色)表示特征值，从“低”(黄色)到“高”(紫色)不等。数字2A表示与组2、3和4相比，基于轨迹的集群组1的贡献特征。基线ESR是1组轨迹最重要的特征(SHAP值为0.312)，说明其特征值(右侧黄点)越低，与1组相关的ESR越多，特征值(左侧紫点)越高，与1组相关的ESR越少。第二个重要特征是基线DAS28 (SHAP值0.293)，与基线ESR模式相似:DAS28特征值(紫色点)越高，该特征与第1组相关性越低，特征值(浅紫色和黄色点)越低，与第1组相关性越高。第三个重要特征是BUN (SHAP值0.155):数值越高(浅紫色点)，与第2、3、4组(右侧)的相关性越高。

数字2B显示了第二组相对于第一组的贡献特征。第一个重要特征是基线ESR (SHAP值0.308)。SHAP图显示，ESR特征值越高，与第2组相关的ESR越多。第二个重要特征是泼尼松龙剂量(SHAP值为0.157):剂量越高，与第2组相关性越强，但倾向不高。第三个重要特征是基线DAS28 (SHAP值为0.103)，中位数与第1组相关。数字2C显示了组3与组1相比的重要特征。基线ESR是第一个重要特征(SHAP值为0.175)。从SHAP图中可以看出，ESR特征值越高，与第3组的相关性越高。第二个重要特征是基线DAS28 (SHAP值0.164)，与基线ESR对第3组的贡献模式相似。第三个重要特征是eGFR (SHAP值为0.042):eGFR越高，与第3组的相关性越高。数字2D显示了4组与1组比较的重要特征。第一个重要特征是基线DAS28 (SHAP值0.387):其特征值越高，与第4组的相关性越高。ESR (SHAP值为0.167)和BUN (SHAP值为0.144)对基线DAS28的贡献模式相似:特征值越高，与第4组的相关性越高。其他变量，如症状持续时间和CRP。2A)、血红蛋白和AST(图。2B)、尿素氮和胆固醇(图。2C)、血红蛋白和谷丙转氨酶(图。2D)是第四个和第五个重要特征。

在这项研究中，我们将RA患者在bDMARDs或tsDMARDs治疗4年期间的疾病活动轨迹聚类为4种模式。从这些轨迹中，我们发现3种轨迹与治疗效果良好的轨迹(即，疾病活动性快速下降但随后没有增加的第1组)相比有几个显著的基线特征。在基线特征中，在使用bDMARDs或tsDMARDs治疗的RA患者中，DAS28和ESR是与治疗反应轨迹相关的共同重要促成因素。此外，实验室结果，如BUN、CRP、血红蛋白、AST、eGFR、胆固醇和ALT，以及临床结果，如泼尼松龙剂量和症状持续时间，也是影响轨迹的重要特征。

对风湿性关节炎患者进行了各种轨迹研究。一项使用瑞典BARFOT队列的研究确定了三个轨迹:最佳结果(39.6%)、中等结果(41.5%)和最差结果(18.9%)[13］．使用澳大利亚队列的轨迹同样被分为良好(43.8%)、中等(39.7%)和不良(16.5%)结果组，不良结果组和良好结果组之间在BMI和曾经吸烟的比例上有显著差异。［16］．在加拿大，一项使用CATCH队列的研究将队列分为5个轨迹，与BARFOT队列的轨迹相似[12］．我们研究的优势在于，从4年的纵向队列数据中，bDMARDs或tsDMARDs的治疗反应聚在4个轨迹中，与其他研究相比，这是一个相对较长的周期。

来自TACERA纵向队列研究的RA-MAP联盟的潜在类别混合模型采用分类潜在变量，并假设每个潜在类别是协变量的函数[18］．另一方面，本研究中基于群体的轨迹建模方法适用于因变量的轨迹分类，假设因变量的轨迹是多项式的。假设治疗反应模式可以表示为DAS28的变化，我们应用了基于群体的轨迹建模。除了估计潜在类别外，还提供了基于机器学习的潜在类别的重要影响因素。

在转用治疗(bDMARDs或tsDMARDs)方面，组1中有86.5%的患者维持了最初的处方药物而不转用。此外，与其他组相比，他们对bDMARDs或tsDMARDs治疗的反应更快，而且他们的疾病活动性在近4年里保持在较低水平。有趣的是，与其他组相比，第1组患者更常使用非tnf抑制剂作为初始治疗。在3组和4组中，50.3%和25.6%的患者分别维持一个bdmard或tsdmard, 10.0%和41.9%的患者分别在两次或两次以上的dmard之间切换。轨迹上的差异，如尽管频繁更换药物，但治疗反应延迟或较差，提示需要对每个类风湿性关节炎患者进行个性化药物选择[25，26，27］．此外，考虑到RA多因素的特点，必须开发针对RA各种机制的新药[28，29］．

SHAP值可以表示为图形，以识别复杂预测因子之间的相互作用[27］．寻找受多种变量影响的bDMARDs或tsDMARDs治疗反应的预测因子的方法可以帮助我们了解治疗反应的轨迹。在本研究中，基线ESR和DAS28是预测轨迹最重要的共同特征。有趣的是，与组1相比，组3的eGFR更高。也就是说，肾功能越高，治疗反应可能越慢。此外，在典型的回归分析中无法捕捉到与第2组相关的DAS28中值。

先前的研究表明血红蛋白与疾病活动有关[30.，31］．我们的结果表明，血红蛋白可能是一些RA患者长期治疗反应相关的一个促进因素。此外，与第1组相比，胆固醇是第3组的第5个重要特征。基线胆固醇偏高的患者不太可能表现出良好的治疗反应[32］．

我们的研究有一些局限性。首先，我们没有考虑与dmard的类型和剂量以及个人依从性相关的疾病活动性的变化。因此，可能很难将本研究的结果推广到个别患者。其次，本研究中包含了少量tsDMARD用户，这限制了我们结果的可泛化性。第三，患者数量和/或随访时间可能限制了轨迹的数量。事实上，如果增加患者数量和随访时间，我们可能会发现超过4个轨迹。第四，本研究只纳入完成第四次随访的患者可能存在选择偏差，即主要选择对治疗反应良好的患者。本研究排除了因各种原因未能完成4次随访的患者。第五，确定了弹道基线的重要特征。这些重要的特征是潜在的预测因素，但需要在各种研究中进行统计验证，以确认它们确实是危险因素。

总之，我们能够将bDMARDs或tsDMARDs治疗的患者4年的疾病活跃性趋势聚类到4个不同的轨迹中，并发现DAS28、ESR、BUN、CRP、血红蛋白、AST、eGFR、胆固醇、ALT、强尼松龙剂量和症状持续时间可能是轨迹的重要贡献因素。我们的研究表明，基于轨迹的疾病活动性聚类方法可能有助于从现实实践中的纵向数据预测治疗反应，并对风湿性关节炎患者的治疗计划做出决策。

符合机密数据访问标准的研究人员可以从韩国风湿病专科学校下属的KOBIO临床研究委员会获得数据。如需资料，请联系Kichul Shin，医学博士，博士，韩国风湿病学院生物制剂注册主任，风湿病科副教授，首尔市铜峙区Boramae路5街20号Boramae医疗中心后勤规划主任;电话:+ 82-2-870-3204;传真:+ 82-2-870-3866;电子邮件:rk.ca.uns@1bedik．

ACPA:

抗环瓜氨酸肽抗体

ALT:

丙氨酸转氨酶

安娜:

反核抗体

AST:

天冬氨酸转氨酶

bDMARDs:

生物治疗疾病的抗风湿药物

包子:

血尿素氮

置信区间:

置信区间

c反应蛋白:

c反应蛋白

DAS28:

28联合评价的疾病活度评分

DAS28-ESR:

用红细胞沉降率对28个关节进行疾病活度评分

DMARDs:

疾病修饰风湿性关节炎药物

表皮生长因子受体:

估计肾小球滤过率

ESR:

红细胞沉降率

GBTM:

组的轨迹建模

KOBIO:

韩国风湿病学会生物制剂和靶向治疗注册

磅:

下界

或者:

优势比

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

射频:

类风湿因子

SD:

标准偏差

世鹏科技电子:

沙普利加解释

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

tsDMARDs:

靶向合成疾病修饰抗风湿药物

乌兰巴托:

上界

XGBoost:

极端的梯度增加

注册由韩国风湿病学会资助，该学会没有参与研究设计、收集、分析和数据解释;写手稿时;或者在决定投稿出版的时候。我们要感谢韩国风湿病生物学学院(KOBIO)注册的所有成员。我们感谢峨山医院科学出版组的Joon Seo Lim博士在准备这篇稿件时提供的编辑帮助。

本研究得到了以下资助项目的支持:韩国国家研究基金(NRF)资助项目(MSIT);nrf - 2021 r1c1c1009815);韩国首尔峨山医疗中心峨山生命科学研究院的一笔赠款(2021IP0047);产业贸易资源部技术创新项目(20004927，基于CDM的分布式生物健康数据平台升级与验证技术开发);以及由大韩民国保健福利部资助的韩国保健产业发展研究所(KHIDI)的韩国保健技术研发项目(HR21C0198)。

作者指出

1. Bon San Koo和Seongho Eun对这项研究贡献相同。

作者和联系

1. 韩国首尔，仁济大学医学院，仁济大学首尔白医院内科

   好圣古

2. 韩国首尔韩国科学技术院商学院管理工程系

   Seongho恩

3. 韩国首尔，首尔市政府首尔国立大学医院Boramae医疗中心风湿病科

   Kichul胫骨

4. 韩国首尔蔚山大学医学院峨山医院内科风湿病科

   洪锡灿，金永吉，李昌根，刘彬

5. 韩国首尔峨山医院大数据研究中心信息医学科

   霁Seon哦

贡献

吴博士可以访问研究中使用的所有数据，并对数据的完整性、研究监督和分析的准确性负责。概念和设计:具、恩、吴。数据的获取、分析或解释:所有作者。起草稿件:具、恩、吴。对重要的知识内容进行批判性的修改:所有作者。统计分析:具、恩、吴。获得资助:古永锵和哦。行政、技术或物质支持:具、恩、吴。监督:洪，金，李，柳，吴。作者(们)阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到霁Seon哦．

伦理批准和同意参与

KOBIO注册获得了所有38个参与机构的机构审查委员会的伦理批准，包括仁济大学首尔白医院的机构审查委员会(Paik 2018-11-005)。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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