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在全基因组关联研究中,多基因风险评分趋势和1号染色体新变异与男性痛风相关

摘要

背景

痛风是一种高度遗传的疾病,但并不是所有携带已知风险变异的人即使在高尿酸血症状态下也会发生痛风发作。我们进行了全基因组关联研究(GWAS)和多基因风险评分(PRS)分析,以阐明痛风和无症状高尿酸血症(AH)的新的遗传结构。

方法

进行GWAS以确定与痛风/AH相关的变异与正常尿酸血症相比较。研究对象均为男性,分别来自台湾生物银行和中国医科大学,分为发现组(n=39,594)和复制(n=891) GWAS队列。对于PRS分析,发现队列被分组为基数(n=21,814)和目标(n=17,780)队列,并通过将多态性分组为对基础队列中的表型具有保护作用或不具有保护作用来估计得分。

结果

的基因ABCG2而且SLC2A9是影响痛风和AH的主要遗传因素,甚至在携带rs2231142 (ABCG2) wild-genotype。令人惊讶的是,1号染色体上的变体,如rs7546668 (DNAJC16), rs10927807 (AGMAT), rs9286836 (NUDT17), rs4971100 (TRIM46), rs4072037 (MUC1)、rs2974935 (MTX1的研究表明,在发现组和复制组中都与痛风有显著关联p值< 1 e−8)。在PRS方面,在那些对表型有风险影响的snp中,随着PRS的增加,痛风和AH的发生率增加;相反,随着保护性snp中四分位数PRS的增加,痛风/AH发生率降低。

结论

我们在1号染色体上发现了与痛风显著相关的新变异,基于snp对该性状的影响类型,PRS更可靠地预测了发生痛风/AH的风险。

简介

痛风是一种因致病基因与环境因素相互作用而引起的炎症性复杂疾病。已知高尿酸血症和痛风的聚集性具有家族联系,提示这些特征具有较高的遗传成分。基因突变导致了现代人类的基因变异。在过去的十年中,全球范围内全基因组关联研究(GWAS)发现的超过28个snp已被证明与痛风/高尿酸血症有关[123.45],但这些仅占血清尿酸盐浓度方差的7% [6].痛风发作涉及炎症和高尿酸血症两种机制。为了确定与这两种机制相关的潜在遗传改变,在许多人群中进行了全基因组关联研究(GWASs),并覆盖了遗传位点ABCG2而且SLC2A9被发现次数最多且最显著的[7891011].

目前在GWASs中发现的大多数基因似乎都对血清尿酸水平有贡献,因为它们编码的蛋白质负责在肠道或肾脏中排泄尿酸,包括这些基因ABCG2而且SLC2A91213].但是,除了rs2231142在ABCG2,这是一种误义变异,迄今为止,大多数已报道的显著遗传变异都位于内含子或基因间区域,而大多数位点的致病变异尚未被确定。

并非所有携带上述基因变异的人都会患痛风病。这可能涉及未知基因或基因相互作用的机制。然而,痛风发作是一种复杂的疾病,估计多基因风险评分(PRS)是人们衡量自己发生临床疾病风险的一种方法[1415].基于与疾病相关的变化总数的PRS是对个体对某一性状的遗传倾向的估计,根据他们的基因型概况和相关全基因组关联研究(GWAS)数据计算。在这里,我们对大样本男性参与者进行了GWAS,以揭示PRS对痛风和无症状高尿酸血症(AH)表型的遗传贡献和估计。

方法

研究人群

我们的目标是探索与痛风和AH发展相关的基因变异,并招募了39,594名男性参与者作为发现队列。包含全基因组序列数据的第二个队列作为复制队列,该队列由891名男性参与者组成。所有参与者年龄均在30 - 70岁之间,来自台湾生物银行和台湾中华医科大学。我们将发现队列的参与者分组为基础队列(n=21,814人)及目标组别(n=17,780)进行PRS分析(补充表)1).采用price -2软件(R版本2.3.3)对PRS进行估计,应用基础队列中GWAS数据估计的比值比(OR) [16],根据年龄进行调整,然后我们估计了目标队列痛风/AH表型的个体PRS。在PRS分析中,p的阈值设置为5e−5,可以保证检索到足够的显著变量来估计单个PRS。为了不被rs2231142 (ABCG2基因)是台湾痛风最显著的变异[17],我们进一步分析了突变体与痛风/AH之间的关系,选择携带rs2231142野生型(GG)的突变体。TWB是一个全国性的研究数据库,它结合了台湾人的基因组图谱和生活方式,以探索疾病和遗传之间的关系。每个参与者都进行了生化测试(血液样本)和体检;所有患者均签署了基因分型分析的知情同意书。痛风疾病的表型是自我报告的,以前的研究使用了类似的自我报告痛风的方法,表明自我报告医生诊断的痛风保持了良好的可靠性和敏感性[1819].血清尿酸大于或等于7mg /dl,无痛风病史者定义为AH。

台湾中国医科大学医院制度审查委员会伦理委员会(CMUH108-REC1-091)批准了该项目。所有参与者都遵守了《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》,并撰写了知情同意。

基因分型和质量控制

采用Affymetrix Axiom基因分型阵列(芯片:TWB2)对发现队列的参与者进行基因分型,包括680K snp。采用质量控制(QC),剔除呼叫率低(< 95%)、次要等位基因频率(MAF)小于0.01、偏离Hardy-Weinberg平衡(p< 0.0001;库HardyWeinberg的R程序)。GWAS共通过了401037个snp的质量控制。复制队列的参与者在Illumina Hiseq平台上进行全基因组测序。对于Illumina Hiseq平台,使用Isaac variant Caller版本2.0.17、Grouper版本1.4.2和CNVseg版本2.2.4进行变体调用。等位基因用ANNOVAR注释[20.].发现队列发现的一些显著多态性是从变异调用格式(VCF)的变体中提取出来的。本研究显示的所有遗传位置均为GRCh38格式。

统计分析

采用卡方检验的分类变量和比较有无痛风和AH受试者的临床特征t-test或连续变量的方差分析。的p-卡方检验估计的值。test function of R program) for the association between genetic variants located on each chromosome for the gout/AH were presented in Manhattan plots (library qqman) by using the R-program provided by Turner [21].我们用逻辑回归模型估算了年龄调整后基因变异与痛风/AH相关性的比值比(or)和95%置信区间(95% CI)(库aod of R program)。使用Locuszoom绘图来可视化位点与痛风/高尿酸血症之间的区域强度和关联,与局部连锁失衡(LD)和基因组位置相关(Locuszoom v1.4) [22].对于位于同一染色体上的变异,显示了与痛风/AH相关的显著snp的配对LD热图(LDheatmap库)[23].我们使用PLINK (v1.9)、PERL (v5.16)和R (v3.6)程序(CentOS v7.0)挖掘原始数据,进行估计p-值,并绘制图形。对于GWAS,经过多次试验Bonferroni校正后,显著性确定在p< 1 × 10−8.对于其他分析,显著性确定在p< 0.05。

结果

在这项研究中,共有39594名男性参与者被纳入发现队列,其中包括5857名痛风患者、12,382名AH受试者和21,355名正常尿嘧啶受试者。三组患者平均年龄分别为54.00(±10.65)、51.27(±11.30)、51.72(±11.04)岁,平均尿酸水平分别为8.79(±2.26 mg/dl)、8.09(±1.12 mg/dl)、5.72(±0.86 mg/dl)(补充表)1).

为了探索snp与表型的遗传关联,我们绘制了显示所有表型的曼哈顿图p- 23对染色体中痛风/AH相关snp的值,结果显示共有120个与痛风显著相关的变异,位于35个基因中(补充表2;无花果。1A).包含两个或等于两个显著snp的基因包括基因ABCG2SLC2A9SLC17A1ZNF518BSLC17A3GCKRPKD2MEPEPDZK1HECTD4CD160DNAJC16TRIM46CCDC63ALDH2,CUX2.与正常受试者相比,位于13个基因中的57个SNPs与高尿酸血症显著相关(补充表)3.;无花果。1B).变异的基因定位在ABCG2SLC2A9ZNF518BPKD2MEPEALDH2HECTD4BRAPSPP1MAPKAPK5CLNKACAD10,BCAS3.与AH相比,共有27个snp与痛风显著相关,位于基因中ABCG2PKD2,SPP1(补充表4;无花果。1C)。有趣的是,ABCG2PKD2,SPP1在所有三次比较中(痛风vs正常;痛风vs啊;啊对正常)。

图1
图1

曼哈顿的阴谋揭示了p-痛风和无症状高尿酸血症(AH)相关变异的值。的p-与正常相比,估计痛风发作的值(一个).当与正常相比时p- AH相关变量的值说明(B),并与AH相比较,说明了痛风相关变异的值(C).红色的水平线表示为p-value表示表型与变异间差异显著,差异为1e−8

对于这些显著变异之间的LD,我们应用了配对变异的热图来显示痛风/AH的LD程度的显著变异(图。2).痛风相关变异在1号染色体上存在3个LD块。2A),由基因组成DNAJC16AGMAT(第一块),PDZK1CD160NUDT17(第二块),TRIM46MUC1MTX1,ASH1L(三块)。令人惊讶的是,结果显示有三种变体DNAJC16还有一种变体AGMAT与痛风显著相关,这是一种之前未发现的疾病,即rs7546668 (DNAJC16), rs12124078 (DNAJC16), rs7515244 (DNAJC16)及rs10927807 (AGMAT).此外,这4个多态性均存在较高的LD度。1).在位于p臂和q臂的4号染色体上观察到与痛风相关的两个主要LD块(图1)。2B, C);主要的致病基因是SLC2A9而且ABCG2,分别。此外,6号染色体上的所有变异(图。2D)和12(图。2E)各染色体存在高LD。关于AH,结果也显示在4号染色体和12号染色体上分别有两个主要的block和一个block与高尿酸血症相关(补充图。2).

图2
图2

痛风相关变异的配对连锁不平衡。LD说明了发展中的痛风与正常染色体1 (一个)、p臂第4染色体(B)、q臂上的第4染色体(C)、第六染色体(D)和第12号染色体(E).绿线阻断了该基因,红圈表示它是该基因中最显著的变体

为了探索没有rs2231142变异引起的混杂效应的因果变异,我们进一步估计了在rs2231142野生基因型(GG)携带者的选择限制下,snp与痛风/AH表型之间的关联(n= 18177)。我们应用曼哈顿图来显示所有染色体的显著变异(补充图。3.).结果显示,与正常相比,痛风显著相关的变异有12个,与AH显著相关的变异有4个,未发现与AH显著相关的变异(补充表)5).涉及的基因是ABCG2SLC2A9PKD2ZNF518BALDH2HECTD4,MAPKAPK5在痛风表现型中;只有基因SLC2A9在AH表型中发现。此外,我们还估算了上述16个变异在rs2231142野生型选择下与表型显著相关的表型发育OR(表2)1).结果显示,突变体rs3733589 (SLC2A9), rs3775948 (SLC2A9), rs1014290 (SLC2A9), rs3109823 (ABCG2), rs2622604 (ABCG2), rs6532055 (ABCG2), rs72554040 (ABCG2), rs671 (ALDH2), rs78069066 (MAPKAPK5)、rs77768175 (HECTD4).多态性rs17407555 (ZNF518B)及rs2725231 (PKD2)显示了风险效应。位于第12号染色体上的多态性表现出保护作用,且均存在高LD(补充图。4).关于AH的发展,多态性rs10805346 (SLC2A9)作为风险因素,但rs3733589 (SLC2A9), rs3775948 (SLC2A9)及rs1014290 (SLC2A9)作为表现型的保护性变异(表1),这些都存在于一个弱LD (r2> 0.22;补充图。5).

表1携带rs2231142的痛风/高尿酸血症相关变异的OR和95% CI (ABCG2野生型(GG)

复制队列显示在发现队列中发现的1号染色体的显著变异。结果显示rs10927807基因型TT位于基因中AGMAT发生痛风的风险为4.34倍(OR=4.34, 95% CI = 2.68-7.02,pe = 6.62−10;表格2).此外,rs9286836 (NUDT17)及rs4971100 (TRIM46), rs4072037 (MUC1)及rs2974935 (MTX1)也揭示了与痛风的显著关联(所有p值< 1 e−8)。

表2复制队列中痛风与1号染色体显著变异的关系

一个概括的圆圈图说明了上述六种显型,以展示具有显著变异的基因(图。3.).结果显示ABCG2rs2231142野生型除出现高尿酸血症和痛风(与AH相比)外,其余4个表型均有基因参与。值得注意的是,SLC2A9rs2231142野生基因型对痛风和AH表型均有影响,但对发展中的痛风和AH未观察到影响。

图3
图3

圆形图显示了与表型相关的基因和显著变异的位置。痛风:痛风与正常的比较;Gout-WD:选择rs2231142野生基因型GG携带者进行相同的比较。HUA:高尿酸血症与正常人的比较;HUA-WD:选择rs2231142野生基因型GG携带者进行相同的比较。Gout-HUA-WD:在rs2231142野生基因型GG的选择下进行相同的比较

与对照组相比,PRS与痛风/AH表型之间的关系。从每个PRS分析中检索到超过13个显著变量。痛风和AH的发生率随着这些变异中四分位数PRS的增加而增加,显示出对表型的风险影响(所有ppip coburn < 1 e−11;无花果。4A, B)。相反,对于那些对痛风/AH有保护作用的变异,趋势随四分位数PRS的增加而下降(所有ppip coburn < 1 e−4;无花果。4C, D)。有趣的是,PRS第4季度的痛风/AH发病率也显示出与其他三个四分位数的发病率显著相关,无论这些变量是否具有风险影响(所有p值< 0.01)。

图4
图4

在不同四分位多基因风险评分(PRS)中,痛风和无症状高尿酸血症(AH)与正常尿酸血症的发生率比较。在那些具有风险效应的变异中,痛风和AH的发病率随着四分位数PRS的增加而增加(优势比(OR) >=1;红色)的表现型(一个B分别)。然而,在具有保护作用的变异中,痛风和AH的发生率随着PRS的增加而降低(OR <1;蓝色)的表现型(CD分别)。痛风/AH的发生率仅在受试者中计算,用于估计PRS,而不是在整个人群中计算。华,高尿酸血

讨论

我们对男性痛风和AH相关的基因变异和PRS进行了大规模GWAS研究,发现变异位于基因中ABCG2而且SLC2A9是控制痛风发作和高尿酸血症的主要遗传因素。令人惊讶的是,1号染色体上的变异位于基因中DNAJC16Agmat, nudt17, trim46, muc1而且MTX1与痛风有显著相关性,这一发现此前未见报道。基因AGMAT而且DNAJC16存在高LD。最近,Yamamoto等人揭示DNACJ16自噬参与自噬过程,将吞噬的底物送入溶酶体进行降解此外,这些研究人员还回顾了自噬体形成与内质网之间关系的最新进展[24,他们证明了这一点DNAJC16过表达通过DnaJ和TRX结构域扩大了自噬体的大小DNAJC16消融导致吞噬较大目标的缺陷[25].尿酸钠晶体的吞噬在滑膜细胞中引发炎症细胞状态,提示晶体诱导关节炎的发病机制。[26在之前的一项研究中,Chen等人探索了一种细胞模型,显示内皮细胞结合ABCG2击倒(17].Liao等人发现尿酸单钠(MSU)单独诱导cGKII而且TLR2这表明,cGKII的下调显著抑制了msu诱导的cGKII- tlr2吞噬轴[27].在此,我们建议新基因DNAJC16与痛风相关的疾病可能参与尿酸吞噬机制。

精氨酸酶在哺乳动物中无处不在,有两种不同的异构体。Isoform-I主要在肝脏中表达,并在尿素循环中发挥重要作用;其反应产物鸟氨酸是合成用于细胞复制的氨基酸脯氨酸和谷氨酸的前体[28].Isoform-II广泛表达于肝外组织的线粒体中,被认为在内皮功能障碍中发挥重要作用[29].有趣的是,精氨酸酶还参与控制一氧化氮的合成,其功能与高血压、炎症和糖尿病有关[2930.].AGMAT编码胍丁胺酶,这是一种参与胍丁胺水解产生尿素和腐胺的金属水解酶。这种酶在多胺生物合成和胍丁胺水平的调节中起着关键作用。早期证据表明,LPS诱导了一种剂量依赖性的agatin酶刺激,暴露于IL-10和TGF-beta导致了agatin酶和精氨酸脱羧酶(ADC)的降低,而IL-4对ADC无效,但逆转了LPS诱导的agatin酶的升高[31,这表明胍丁胺在炎症过程中起调节作用。Sastre等人发现ADC和agmatinase均在巨噬细胞中组成性表达[31,其活性与大脑或肾脏的活性相当[3233].精氨酸除了作为蛋白质成分的作用外,还是合成其他分子的前体,包括一氧化氮(NO)、瓜氨酸、胍丁胺、尿素和鸟氨酸。l-精氨酸在炎症中的代谢途径有两种,一种是经NOS转化为NO和瓜氨酸,另一种是经精氨酸酶分解为尿素和鸟氨酸。在包括伤口愈合和肾小球肾炎在内的炎症模型中,这些通路受到时间调控[343536].虽然我们发现痛风和AGMAT比痛风和DNACJ16在复制队列中,从上述文献回顾,这两个基因都可能引起痛风。

即使在本研究rs2231142野生基因型的选择限制下,发生痛风的主要危险基因也位于4号染色体和12号染色体,包括4号染色体区域SLC2A9ZNF518BPKD2ABCG2和基因12号染色体区域ALDH2MAPKAPK5,HECTD4.这说明这些基因对痛风的影响独立于rs2231142 (ABCG2).此外,的变体SLC2A9rs2231142野生基因型对高尿酸血症具有保护和拮抗作用。的SLC2A9基因被证明与低尿酸水平和低尿酸血症有关。在不携带rs2231142变异的人群中,增加尿酸的作用更为明显。

SLC2A9编码一种转运蛋白,属于II类葡萄糖转运蛋白家族(GLUT)。GLUT9在近端小管表达[37],并通过促进扩散介导不依赖钠的己糖摄取进入靶细胞[38].果糖可能是GLUT9的底物,它被认为是尿酸浓度的标记物[39].与其他碳水化合物相比,果糖与更高水平的尿酸、甘油三酯和胆固醇有关[40].影响的性别差异SLC2A9在之前的研究中也观察到了。Doring等人发现尿酸水平的变化可以用SLC2A9女性比男性高5倍,方差百分比由SLC2A9男性的表达水平为3.5%,女性为15% [41].

ABCG2是一种尿酸转运蛋白,可调节肾脏、肠道和肝脏中的尿酸排泄[424344].Woodward等人发现ABCG2位于肾近端小管细胞的顶端边缘膜,在尿酸分泌中起作用[45].此外,rs2231142编码的Q141K突变导致尿酸转运率比野生型低53%。此外,最近在肠道中发现了另一种消除尿酸的途径。在切除肾脏的大鼠模型中,ABCG2与野生型大鼠相比,回肠中显著上调[13].此外,Merino等人发现肝脏蛋白BCRP1的表达ABCG2,雄性小鼠高于雌性小鼠;他们还发现,人类BCRP/ABCG2的肝脏表达在男性中更高[46].

尽管Hunter和Mars等人提出了一种PRS模型,通过将风险变异的数量相加,可用于估计基因易感疾病的遗传风险[4748].我们的数据显示,在对表型有风险影响的变异中,痛风和AH的发病率随着PRS的四分位数增加而增加,而在保护性变异中,随着PRS的四分位数增加而降低。

结论

本研究在大样本量中进行了GWAS,并发现了基因DNAJC16AGMATNUDT17TRIM46 MUC1,MTX1与痛风病有关的1号染色体。基因SLC2A9rs2231142野生型是控制尿酸和控制痛风发作的主要独立基因;PRS为痛风和AH的遗传成分在性状变异效应类型选择方面提供了一个强有力的见解。

数据和材料的可用性

数据尚未公开。本研究使用的原始数据来自台湾生物库和中国医科大学附属医院。

缩写

95%置信区间:

95%置信区间

ABCG2:

atp结合盒,G亚族,成员2

ACAD10:

酰基辅酶a脱氢酶家族,成员10

ADC:

精氨酸脱羧酶

AGMAT:

Agmatinase

啊:

无症状高尿酸血

ALDH2:

乙醛脱氢酶2家族

ASH1L:

ash1样组蛋白赖氨酸甲基转移酶

BCAS3:

乳腺癌扩增序列3

BCRP1:

乳腺癌抵抗蛋白1

BRAP:

BRCA1-associated蛋白质

CCDC63:

含有线圈结构域的蛋白63

cGKII:

蛋白激酶,cgmp依赖性,II型

TLR2:

toll样受体2

CLNK:

细胞因子依赖性造血细胞连接剂

CUX2:

如一把同源框2

DNAJC16:

热休克蛋白家族成员C16

GCKR:

葡糖激酶调节器

过剩:

葡萄糖转运蛋白家族

GWAS:

全基因组关联研究

HECTD4:

HECT结构域E3泛素蛋白连接酶4

il - 10:

白细胞介素- 10”

LD:

连锁不平衡

加:

轻微的等位基因频率

MAPKAPK5:

MAPK激活蛋白激酶5

MEPE:

细胞外基质phosphoglycoprotein

密西根州立大学:

谷氨酸钠尿酸盐

MTX1:

Metaxin 1

MUC1:

粘蛋白1

没有:

一氧化氮

号:

一氧化氮合酶

NUDT17:

Nudix水解酶17

或者:

优势比

PDZK1:

PDZ domain-containing 1

PKD2:

多囊2

PRS:

多基因风险评分

第四季度:

第四象限

SLC17A1:

溶质载体家族17个成员

SLC17A3:

溶质载体家族17个成员3

SLC2A9:

溶质载体家族2成员9

SNP:

单核苷酸多态性

SPP1:

磷蛋白质分泌1

TGF:

转化生长因子

TRIM46:

三方motif-containing 46

ZNF518B:

锌指蛋白518B

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下载参考

确认

感谢台湾科技部对本课题的支持(MOST 109-2320-B-039 -052, MOST 106-2634-F-390 -001 -CC2),以及所有参与者为本研究提供的数据。

资金

本研究得到台湾科技部(MOST 109-2320-B-039 -052, MOST 106-2634-F-390 -001 -CC2)和中国医科大学(CMU105-S-01)的部分资助。

作者信息

作者和联系

作者

贡献

YSC和SJC撰写了初稿;YSC、LCY、LTY和SJC对数据进行分析和解释;HMC、CCC和CYC挖掘数据;JGC、TFJ和SJC进行和监督研究,构思研究;数据来源由JGC和TFJ提供。所有作者都阅读并批准了最终版本。

相应的作者

对应到Fuu-Jen蔡Jan-Gowth常Shun-Jen常

道德声明

伦理批准和同意参与

台湾中国医科大学医院制度审查委员会伦理委员会(CMUH108-REC1-091)批准了该项目。所有参与者都遵守了《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》,并撰写了知情同意。

同意出版

台湾生物样本库获得了每位参与者的书面知情同意,我们也获得了台湾生物样本库的批准。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

补充信息

额外的文件1:

补充表1。研究队列参与者的年龄和尿酸分布。

额外的文件2:

补充表2。与正常相比,易感变异与痛风显著相关。

额外的文件3:

补充表3。与正常相比,易感变异与高尿酸血症显著相关。

额外的文件4:

补充表4。与高尿酸血症相比,易感变异与痛风显著相关。

额外的文件5:

补充Table5。顶端显着变异野生型(rs2231142)的易感变异与痛风和高尿酸血症显著相关。

额外的文件6:

SupplementaryFigure 1。在DNAJC16和AGMAT基因中,4个突变体的连锁失衡与痛风显著相关。突变体rs7546668与其他三个突变体(r2> = 0.68)。红线表示截断显著p值1e-8。

额外的文件7:

补充图2。4号染色体(A)和12号染色体(B)上与高尿酸血症显著相关的变异之间的配对连锁不平衡。

额外的文件8:

SupplementaryFigure 3。曼哈顿图显示了在选择参与者为rs2231142野生基因型(GG)携带者的限制下,与表型相关的p值。SNPs与发展中的痛风(A)、SNPs与发展中的无症状高尿酸血症(AH) (B)、痛风与AH (C)之间的关系。红色水平线表示表型和变异之间显著差异的p值的截断值1e-8。

额外的文件9:

SupplementaryFigure 4。携带ABCG2基因2231142野生型(GG)的第12染色体rs671和rs78069066和rs77768175之间的连锁不平衡(LD)。两者之间的r-平方均大于0.98。红线表示1e-08的截止显著p值。

额外的文件10:

SupplementaryFigure 5。基因SLC2A9突变体rs10805346和rs3733589、rs1014290和rsrs3775948之间的连锁失衡(LD)与携带rs2231142野生型(GG;ABCG2)。它们之间LD的r-平方均大于0.22。红线表示截断的显著p值1e-8。

权利和权限

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常,y。,Lin, CY., Liu, TY.et al。在全基因组关联研究中,多基因风险评分趋势和1号染色体新变异与男性痛风相关。关节炎Res其他24229(2022)。https://doi.org/10.1186/s13075-022-02917-4

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关键字

  • 痛风
  • 高尿酸血
  • 全基因组关联研究
  • 多基因风险评分
  • 1号染色体