定义类风湿关节炎患者疼痛强度与疾病活动性之间的关系:六项研究的二次分析

背景

疼痛是类风湿性关节炎(RA)患者的主要担忧，而减少疾病活动是专家管理的主要内容。疾病活度评估，如28个关节的疾病活度评分和红细胞沉降率(DAS28-ESR)，忽略了疼痛，在患者的担忧和专家的治疗目标之间产生了明显的矛盾。我们评估了类风湿关节炎中疼痛强度和疾病活动性的关系，目的有三个:定义疼痛强度和疾病活动性及其组成部分之间的联系，评估疼痛强度和疾病活动性之间的不一致性，评估疼痛强度和疾病活动性的时间变化。

方法

我们对随访12个月的RA患者进行了5项试验和1项观察性研究的二次分析。患者有早期和确定的活动性疾病或持续低活动性疾病或缓解。疼痛测量使用100毫米视觉模拟刻度。收集了所有研究中患者的个人数据，并按患者类型(早期活跃、已确立活跃和已确立缓解)分类。通过相关性(Spearman’s)、线性回归方法和Bland-Altman图评价疼痛强度与疾病活动性的相关性。通过Kappa统计(将患者分为高、低疼痛强度和疾病活动度)评估不一致性。每个月评估不同患者组的时间变化。

结果

共研究了1132例患者:490例患有早期活动性RA, 469例已确诊活动性RA, 173例处于缓解/疾病活动性较低状态。我们的分析表明，首先，疼痛强度总体上与疾病活动性相关，特别是与所有患者群体的患者整体评估相关。患者整体评估是疼痛强度的一个合理代理。其次，在所有疾病活动度水平上，疼痛强度和疾病活动度之间存在一些不一致，反映出患者整体评估的类似差异。第三，疾病活动性的变化与疼痛强度之间存在很强的时间相关性。当平均疾病活动度下降时，平均疼痛强度得分也下降;当平均疾病活动度增加时，疼痛强度也相应增加。

结论

这些发现表明疼痛强度是疾病活动的一个组成部分，尽管它不能在DAS28-ESR中直接测量。减少疾病活动对于减轻类风湿关节炎的疼痛强度至关重要。

疼痛仍然是类风湿性关节炎(RA)患者的主要挑战。大多数患者会经历至少中等强度的定期疼痛[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ］．尽管病人强调控制疼痛的重要性[世界杯2022入围名单 ]，减少疾病活动是目前专家管理的主要目标[世界杯2022入围名单 ］．对疾病活动性的测量提供了通过结合不同的临床评估计算的单一评分。主要疾病活动性评分结合了疼痛和肿胀的关节计数、急性期标志物测量，如红细胞沉降率(ESR)和患者整体评估(PtGA)。他们忽略了对疼痛强度的评估，这造成了一个明显的悖论。这意味着风湿性关节炎患者最关心的疼痛似乎被专注于减少疾病活动的专家忽略了。

炎症性关节炎的国际疼痛管理指南强调，需要减少疾病活动性，以最小化类风湿性关节炎疼痛，目标是缓解或降低疾病活动性(LDA) [世界杯2022入围名单 ］．尽管有这样的建议，在理解疼痛强度如何与疾病活动相关方面仍存在几个关键的证据空白。我们的目标是为解决这些差距提供证据。

第一个证据差距是了解疾病活动的不同组成部分——肿胀关节计数(SJC)、压痛关节计数(TJC)、ESR水平和PtGA评分——在多大程度上驱动了其与疼痛强度的关联。有证据表明PtGA评分与疼痛强度密切相关[6，7，世界杯2022入围名单 而SJC和ESR仅弱相关[世界杯2022入围名单 ］．然而，这些关系需要更好的描述。

第二个证据差距是疼痛强度和疾病活动之间的不一致程度。RA缓解期和LDA患者组的平均疼痛强度评分较低[10，11，世界杯2022入围名单 ]，但在现实环境中，许多处于缓解期的个体患者都有明显的疼痛[世界杯2022入围名单 ］．中度(MDA)和高疾病活动性(HDA)中疼痛强度和疾病活动性之间“不一致”的程度尚不清楚，尽管“类风湿强健症”患者的活动性但很少有症状表明它可能相当常见[世界杯2022入围名单 ］．

第三个证据差距是疼痛强度和疾病活动性之间是否存在动态关系，即疼痛强度的增加伴随着疾病活动性的增加，反之亦然。对它们关系的研究几乎完全是对单个时间点的横断面分析[10，11，世界杯2022入围名单 ］．这两种测量方法都是动态结果，随着时间的推移个体内部变化显著[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ］．为了确定控制疾病活动减少疼痛强度需要在它们之间建立动态的时间关系。

我们已经在五个试验和一个纵向观察队列的二次分析中解决了这三个证据空白。这些研究跨越了活跃的早期和确定的RA和持续缓解和LDA的患者。我们的三个目标包括:(1)定义疼痛强度和疾病活动性成分之间的联系，(2)评估疼痛强度和疾病活动性之间的不一致性，(3)评估疼痛强度和疾病活动性的时间变化。

研究和病人

我们确定了符合以下标准的随机对照试验和前瞻性观察性研究:我们设计了研究，患者从2000年开始进入，研究是资助的，他们招募风湿性关节炎患者，持续至少12个月，收集了基线、6个月和12个月的数据，包括疼痛强度评分、28个关节(DAS28)的疾病活动评分和残疾。六项研究符合这些标准;五项是试验研究，一项是观察研究。两次试验(CARDERA-1 [世界杯2022入围名单 和CARDERA-2 [世界杯2022入围名单 )招募了早期活动性风湿性关节炎患者。两次审判(默契[世界杯2022入围名单 和滴定[世界杯2022入围名单 ])招募了已经确定为活动性风湿性关节炎的患者。一次试验(OPTTIRA [世界杯2022入围名单 ])和一项观察性研究(REMIRA [世界杯2022入围名单 )招募缓解期或LDA患者。

临床评估

由专科护士或同等的卫生保健专业人员对患者进行独立评估，这些专业人员在试验中并不知道他们正在接受什么治疗。在所有研究中，使用疾病活性评分和28个关节的红细胞沉降率(DAS28-ESR)评估疾病活性，该评分基于其四个组成部分的测量。疼痛强度采用100mm视觉模拟量表(VAS)测量。评估的其他基线数据包括年龄、性别、疾病持续时间和体重指数(BMI)。

疾病活动性和疼痛强度之间的联系

在疾病活动性传播最大的12个月时，我们通过以下方法分析了这种关联:(a)将6项研究中的所有患者纳入研究:(b)根据纳入的早期活动性RA (CARDERA-1/CARDERA-2)、已建立活动性RA(默认/滴定)和缓解/LDA (OPTTIRA/REMIRA)的患者类型进行研究。选择这些组是因为疼痛可能由早期活动性风湿性关节炎的不同因素(如炎症)驱动，而不是已经形成的风湿性关节炎(如关节损伤)和缓解/LDA(如非炎症过程);以这种方式对患者进行分组使我们能够在疼痛发病机制可能不同的环境中检查疾病活动和疼痛强度之间的关系。

统计分析

分析方法如下。首先，报告了按常规疾病活动类别分层的患者的平均疼痛强度评分(缓解[DAS28-ESR <2.6];LDA [DAS28-ESR 2.6至<3.2];MDA [DAS28-ESR≥3.2 ~≤5.1];(注重科技进步DAS28-ESR > 5.1)。其次，计算疼痛强度评分与DAS28-ESR及其组成成分之间的Spearman相关性(相关系数分别为0 ~ 0.19、0.2 ~ 0.39、0.40 ~ 0.59、0.6 ~ 0.79、0.8 ~ 1，分别为极弱、弱、中等、强、极强相关性[世界杯2022入围名单 ])。第三，用多变量线性回归模型评估由DAS28-ESR及其组成部分解释的疼痛强度评分的差异程度。这些指标包括12个月时的疼痛强度评分作为响应变量，12个月时的DAS28-ESR、年龄、性别、种族、治疗(dmard vs.生物制剂)以及DAS28-ESR和疼痛强度的基线评分作为解释变量。对每个DAS28-ESR组件(代替DAS28-ESR)重复回归模型。最后，由于PtGA和疼痛强度VAS在相同的量表(0到100单位)上，我们构建了Bland-Altman图来检验两种测量在群体和个体层面的一致性[世界杯2022入围名单 ］．疼痛强度VAS和PtGA之间的差异的标准差(SD)被用来估计一致性的极限(95%的差异位于两者之间)。

通过将所有患者的DAS28-ESR评分分为13类(从≤1.5到>7.5的步骤为0.50)，在非常广泛的疾病活动状态下评估疼痛强度评分与疾病活动状态之间的关系。计算13个DAS28-ESR分类的平均疼痛强度评分(95% CI)和疼痛类别(低≤34，中等35-74和高>74)。

疾病活动和疼痛强度之间的不一致

将DAS28-ESR和疼痛强度评分分为低、中、高三个级别，计算kappa统计值。我们认为kappa值≤0、0.01 ~ 0.20、0.21 ~ 0.40、0.41 ~ 0.60、0.61 ~ 0.80和0.81 ~ 1.00分别表示无、无到轻微、中等、相当和几乎完全一致[世界杯2022入围名单 ］．对于“低”疾病活动水平，我们将缓解和LDA合并到一个组中。对于疼痛强度，我们使用慢性肌肉骨骼疼痛患者的VAS分割线来最好地识别那些将其疼痛描述为“轻度”(≤34)、“中度”(>34至< 74)和“严重”(≥74)的患者[世界杯2022入围名单 ])。这些分析是在12个月时进行的，包括所有RA患者(联合研究)和按入组患者类型分组的研究(早期活跃、已确定活跃、缓解/LDA)。

此外，所有患者的数据被分为三个疾病活动度类别(LDA/缓解、MDA和HDA)和三个疼痛强度评分类别(低≤34、中等35-74和高>74)。在这9个类别中，计算了DAS28-ESR成分(PtGA、疼痛和肿胀关节计数和ESR)的平均(95% CI)水平。

随时间变化的疾病活动状态对疼痛强度评分的影响

为了检验随时间在活跃性(MDA/HDA)和非活跃性(LDA/缓解)疾病活动状态之间转换的影响，我们根据患者在6个月和12个月时的DAS28-ESR评分将患者分为四组之一。6个月和12个月时，DAS28-ESR水平为(1)>3.2(持续活跃);(2) > 6个月时为3.2,12个月时≤3.2(先活跃后不活跃);(3) 6个月时≤3.2,12个月时>为3.2(先不活跃后活跃);(4) 6个月和12个月≤3.2(持续不活动)。我们报告了按入选患者类型(早期积极试验、建立积极试验和缓解/LDA研究)分层的研究中每个时间点95% ci的平均疼痛强度评分。

我们使用三个包进行不同的分析:R(版本4.1.0)、IBM SPSS(版本27)和STATA(版本16)。所有的分析都使用了原始的个体患者数据，这些数据在试验和研究中被结合起来，以评估正在处理的不同问题。

患者的研究

共对1132例患者进行了研究世界杯2022入围名单 ):早期活动性RA试验(CARDERA-1/CARDERA-2) 490例，已建立的活动性RA试验(TITRATE/默西特)469例，缓解期/LDA研究173例(OPTTIRA/REMIRA)。大多数(66-82%)为女性;平均年龄54-57岁。早期RA试验中的患者平均疾病持续时间较短(0.1-0.3年);在已建立的活跃RA试验和缓解/LDA研究中的患者平均疾病持续时间较长(4-11年)。

在早期和已建立的主动RA试验和缓解/LDA研究中，基线平均DAS28-ESR评分分别为5.9 (95% CI 5.8, 6.0)、5.1 (95% CI 5.0, 5.2)和2.0 (95% CI 1.9, 2.1)。12个月时分别为4.3 (95% CI 4.1, 4.4)、3.7 (95% CI 3.6, 3.9)和2.4 (95% CI 2.2, 2.5)。在早期和建立的活跃RA试验和缓解/LDA研究中，基线平均疼痛强度评分分别为49 (95% CI 47,51)、51 (95% CI 50,52)和17 (95% CI 14,20)。12个月时，分别为33 (95% CI 31,36)、35 (95% CI 33,38)和22 (95% CI 19,26)。

疾病活动性和疼痛强度之间的联系

疾病活动状态的平均疼痛强度评分

平均疼痛强度评分随着疾病活动水平的增加而上升(图1)。世界杯2022入围名单 )．当所有研究合并后，在LDA、MDA和HDA缓解期患者中，12个月的平均疼痛强度评分分别为13 (95% CI 12,15)、21 (95% CI 18,25)、35 (95% CI 33,37)和61 (95% CI 58,64)。然而，每个患者疼痛VAS评分的叠加图(图。世界杯2022入围名单 )显示，在每一类疾病活动中，12个月的疼痛强度评分存在显著差异。疼痛评分在缓解/LDA组呈低聚类;相反，它们在HDA上形成了高聚类。在MDA的整个范围内，疼痛评分的分布更广。当患者按研究类型分组时，同样的模式也出现了。平均疼痛强度评分在缓解期最低(范围12-14)，在HDA中最高(范围53-69)。

斯皮尔曼的相关性

12个月的疼痛强度和DAS28-ESR评分之间有很强的相关性(图28- esr评分)。世界杯2022入围名单 )在汇集的所有研究(r= 0.64)。当患者按研究类型分组时，相关性在早期较强(r= 0.68)和建立(r= 0.66)活性RA试验比缓解/LDA研究(r= 0.52)。疼痛强度VAS与DAS28-ESR各组件之间的相关性差异较大。PtGA (r= 0.87至0.89)，中度至强烈(r= 0.50至0.65)，极弱至中度伴SJC (r= 0.14至0.58)，ESR非常弱(r= 0.05 ~ 0.10)。

线性回归模型

使用线性回归模型分析12个月时的数据显示，在所有汇总的研究中，DAS28-ESR及其组成部分都与疼痛强度评分有统计学上的显著相关性(表2)世界杯2022入围名单 )．在已建立的主动RA试验中，SJC与疼痛强度评分无显著相关性;在缓解/LDA研究中，SJC和ESR与疼痛强度评分无显著相关性。在所有设置中，在调整模型中，PtGA解释了疼痛强度评分的大部分差异(76%到86%)。相比之下，在早期和已建立的活跃RA试验中，ESR水平只能解释21%的疼痛强度评分差异。

疼痛强度VAS和PtGA的一致性

Bland-Altman图显示疼痛强度VAS评分与PtGA评分非常相似，在所有纳入的研究中，疼痛平均分仅比PtGA平均分高1.6个单位。世界杯2022入围名单 )．这一发现强调了这两种方法提供相似结果的程度。与缓解/LDA研究(平均差异0.1)相比，早期活动性RA试验(平均差异2.3)和建立活动性RA试验(平均差异1.4)的平均差异更大。疼痛强度VAS和PtGA在测量值的高低端差异最小。当这些分数的平均值接近50个单位时，个体患者之间的分数存在显著差异。

广泛的疾病活动水平之间的关系

将DAS28-ESR评分细分为13个类别(≤1.50 ~ >7.50)时，疼痛强度与DAS28-ESR之间的关系保持不变。平均疼痛强度评分从DAS28-ESR≤1.5时的8 (95% CI 6,10)递增到DAS28-ESR >7.5时的83 (95% CI 7,89)。DAS28-ESR每增加0.5分，疼痛强度评分平均增加6分，尽管所有DAS28-ESR水平的实际增加在1到11分之间。

疾病活动和疼痛强度之间的不一致

疼痛强度与DAS28-ESR之间的一致性

疾病活动组与低、中、高疼痛强度评分之间的一致性仅为“公平”。汇总所有研究的Kappa统计数据，按研究类型划分，范围从0.263到0.307世界杯2022入围名单 )．尽管大多数处于缓解期/LDA的患者疼痛强度水平较低(在研究类型中为81-92%)，但相当多的患者(在研究类型中为7-17%)疼痛水平中等。此外，许多MDA组患者的疼痛强度水平也较低(在研究类型中为45-59%)，而许多HDA组患者的疼痛强度水平仅为中等(在研究类型中为44-71%)。在所有类型的研究中都看到了类似的一致模式。

当DAS28-ESR评分被细分为13个类别时，疼痛类别和疾病活动度之间的关系继续显示出一些不一致的证据。只有DAS28-ESR评分≤2.0的患者疼痛评分不高;165/178(93%)患者的疼痛评分较低，13/178(7%)患者的疼痛评分中等。只有DAS28-ESR评分为>7.0的患者疼痛评分不低;14/39(36%)为中度疼痛评分，25/39(64%)为高疼痛评分。所有13个DAS28-ESR分类包括一些中度疼痛评分的患者。

疼痛类别和不同的DAS28-ESR组件

在一些个体中，疼痛强度和疾病活动性之间的不一致似乎反映了DAS28-ESR评分的不同组成部分对总体疾病活动性的不同贡献(表世界杯2022入围名单 )．在LDA或缓解期患者中，少数疼痛评分高的患者也有较高的PtGA评分和TJCs;相比之下，大多数处于LDA或缓解期且疼痛评分较低的患者也有较低的PtGA评分和TJCs。同样，少数疼痛评分较低的HDA患者的PtGA评分和TJCs也相对较低;相比之下，大多数中、高疼痛评分的患者也有较高的PtGA评分和TJCs。

随时间变化的疾病活动状态对疼痛强度评分的影响

疼痛强度评分的变化反映了6个月和12个月时疾病活动评分的变化。世界杯2022入围名单 )．当患者在6个月或12个月时有MDA或HDA时，他们也有相对较高的疼痛评分(平均值从29到58)。当患者在6个月或12个月时发生LDA或缓解时，他们的疼痛评分也相对较低(平均值从9到33)。从MDA/HDA到LDA/缓解的变化导致疼痛评分从高到低的变化，反之亦然。在早期和已建立的活动性RA的试验中，在6或12个月时实现LDA/缓解导致平均疼痛评分从基线下降超过60%，但实现MDA/HDA导致平均疼痛评分下降低于35%。在缓解/LDA研究中，持续LDA和缓解导致疼痛评分增加不到10%，但在12个月时实现MDA或HDA导致疼痛评分增加超过60%。

在早期和确定的活动性RA试验中的患者最初都有MDA/HDA。那些在6个月和12个月持续使用MDA/HDA的患者也有持续的高疼痛评分(最初平均55和52,12个月时平均44和49)。相比之下，在缓解/LDA研究中的患者均为初始LDA/缓解。在6个月和12个月持续LDA/缓解的患者疼痛评分持续较低(初始平均15分，12个月时平均16分)。相比之下，在6个月和12个月获得LDA/缓解的早期活动性RA试验中，患者在两个时间点的疼痛评分都较低(最初的平均值为37和49,6个月时为13和17,12个月时为9和15)。在6个月和12个月时采用MDA/HDA进行缓解/LDA研究的患者在两个时间点的疼痛评分都很高(初始平均33分，6个月时平均57分，12个月时平均58分)。在早期和建立活动性RA的试验中，患者在6个月时达到LDA/缓解，但在12个月时恢复到MDA/HDA，疼痛评分先下降后上升(最初平均39和48,6个月时平均13和18,12个月时平均30和37)。

我们对1132名RA患者进行了为期12个月的二次分析，包括5项试验和一项观察性研究。首先，使用VAS测量的疼痛强度与使用DAS28-ESR测量的疾病活度密切相关。在横断面和纵向分析中，疼痛水平反映了疾病活动水平。其次，大多数缓解期和LDA患者的疼痛强度评分较低，但相当数量的MDA/HDA患者也仅报告疼痛水平较低。第三，疾病活动性和疼痛强度之间的关联很大程度上归因于PtGA和疼痛VAS之间的关联。综上所述，这些研究结果强烈支持靶向缓解和LDA将疼痛强度降到最低，但需要注意的是，并非所有活动性风湿性关节炎患者都经历了剧烈的疼痛。研究结果还表明，疼痛本身是“疾病活动性”概念的一个组成部分，PtGA和疼痛强度VAS在许多患者中测量相同的结构。

据我们所知，我们的研究首次检验了疼痛强度与疾病活动水平较高之间的不一致性;先前的研究主要关注缓解期的疼痛评分[世界杯2022入围名单 ］．我们发现，46 - 59%的MDA患者疼痛强度水平较低，44 - 71%的HDA患者疼痛强度水平中等。这些发现反映了两个概念。首先，风湿性关节炎的疼痛除了由炎症和滑膜炎引起外，还受到许多因素的影响[世界杯2022入围名单 ］．其次，DAS28-ESR是一个综合评分，由不同的成分驱动不同患者的疾病活动。不管这一发现如何，有证据表明，达到缓解或LDA可以改善疼痛强度，以及功能、生活质量和放射损伤等其他结果[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 的结论是实质性的，针对目标进行治疗的理由仍然令人信服。

我们发现PtGA和疼痛VAS高度相关，显著相关重复了该领域现有的研究[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ， Studenic等人报道疼痛强度评分解释了PtGA评分中76%的差异[世界杯2022入围名单 ］．我们的Bland-Altman图显示，当PtGA和疼痛VAS的得分均为高或低时，两者之间的一致性较高，但当PtGA和疼痛VAS的平均分约为50时，一致性明显较低。Egmose等人在丹麦DANBIO注册中心的现有研究[世界杯2022入围名单 ］．他们报告说，在221名RA患者中，PtGA和疼痛VAS之间的平均差异在5.2个单位时是最小的，但对于平均差异约为50的患者(一致性的上下限为29.5和−19.1)来说是显著的。综上所述，我们的研究结果表明，PtGA-疼痛VAS一致的患者在回答PtGA时关注的是疼痛强度，而PtGA-疼痛VAS不一致的患者关注的是他们生活的其他方面。人们如何理解PtGA的这种差异已经在一项针对33名RA患者的混合方法研究中得到了描述，该研究报告称，患者考虑了他们的疼痛、疲劳、功能和心理健康，共病和RA后遗症也影响评分[世界杯2022入围名单 ］．其他使用定量方法的研究也证明了PtGA与功能、情绪困扰和社会参与之间的强烈关联[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ］．此外，疼痛强度与PtGA评分之间的关系反映了McWilliams及其同事此前对疾病活动评分主观成分的研究[世界杯2022入围名单 ］．

与许多其他合成、生物和靶向合成dmard的试验不同，我们的二次分析包括的试验不仅记录了疼痛强度，而且使用一致的方法(疼痛VAS)进行测量。值得注意的是，这在其他试验中没有持续进行，因此，对dmard的系统综述仅提供了不完全的证据，证明它们减轻了疼痛，许多研究没有测量疼痛[世界杯2022入围名单 ］．靶向治疗策略的试验是直接证明靶向缓解/LDA降低疼痛强度评分的理想场所。三个比较强化治疗与标准护理的靶向治疗试验报告了强化治疗对疼痛的显著益处[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ］．然而，其他针对治疗目标策略的试验要么比较了对疼痛有相似影响的不同积极治疗策略，要么没有报告疼痛[世界杯2022入围名单 ］．虽然这些试验本身并不能提供靶向治疗优化疼痛的确切证据，但当考虑到我们目前的二级分析和该领域的其他观察性研究时，支持靶向缓解/LDA控制疼痛的证据变得非常有说服力。

我们使用100毫米的VAS来测量疼痛强度。这种定量结果测量广泛用于RA试验中的疼痛测量，是许多慢性疼痛治疗试验的主要结果测量方法[世界杯2022入围名单 ];它也是可靠和有效的[世界杯2022入围名单 ］．它的主要局限性在于，它只捕捉到多维问题(痛苦)的一个方面(强度)。还有许多其他量化工具可以捕捉风湿性关节炎疼痛的更广泛方面[世界杯2022入围名单 ]，例如RA疼痛量表，它包含24个项目，测量疼痛的生理、情感、感觉辨别力和认知方面[世界杯2022入围名单 ］．然而，这些更全面的工具在类风湿关节炎试验中并没有被广泛使用，此前对类风湿关节炎试验患者报告结果测量方法的系统综述显示，在250项研究中，只有40%报告疼痛，其中89%使用疼痛VAS或数值评分量表[世界杯2022入围名单 ］．此外，一个人的疼痛体验的主观性(临床医生和研究人员无法直接观察到)使得Wideman等人提出使用疼痛的多模态评估模型[世界杯2022入围名单 ]，它结合了定性方法来评估疼痛体验和疼痛表达，此外还有更广泛使用的定量方法。这个模型可能会改变未来风湿性关节炎疼痛的评估和管理方式，需要进一步的研究来确定控制疾病活动在多大程度上影响风湿性关节炎患者疼痛的更广泛方面(包括其体验和表达)。

我们的二次分析有几个优点。首先，它评估了来自多个英国中心的大量风湿性关节炎患者(优化了可泛化性)。其次，研究的关键发现在患者组(早期和确诊的风湿性关节炎，活动性和非活动性疾病)中得到了重复，增加了它们的可靠性。第三，这些试验使用了严格的、高度标准化的数据收集方法。它也有重要的局限性。首先，二次分析在研究概念上没有预先规定;因此，我们还没有检验具体的预先定义的假设。其次，使用DAS28-ESR评估疾病活度。如果使用其他综合评估，如简单疾病活度指数和临床疾病活度指数(其中还包括评估者的全球评估)，结果可能有所不同[世界杯2022入围名单 ］．四项试验和研究(CARDERA1, TITRATE, OPTTIRA和REMIRA)记录了12个月的评估者的全球评估;斯皮尔曼的相关性显示，与PGA相比，这些与疼痛强度评分的相关性较弱，但与关节计数的相关性较强。第三，仅对0、6和12个月时数据完整的患者进行分析。分析不同的数据点可能会得出不同的结果。特别是，由于疼痛强度随时间变化非常迅速，整体的时间关系可能更加复杂。第四，只评估了一个疼痛维度，疼痛强度。需要进一步的研究来确定为什么有些活动性RA患者几乎没有疼痛，而有些缓解期的患者却有中等强度的疼痛。抑郁症共存(世界杯2022入围名单 或纤维肌痛性类风湿可能有助于[世界杯2022入围名单 ，世界杯2022入围名单 ，尽管最近的研究表明风湿性关节炎和纤维肌痛的疼痛机制是不同的[世界杯2022入围名单 ］．最后，我们没有考虑使用的不同类型药物之间的差异。传统的dmard、生物dmard和糖皮质激素可能对疼痛强度有不同的影响，但我们的分析没有评估这种可能性。

我们的研究结果强烈支持eural炎性关节炎疼痛管理指南的建议，即管理风湿性关节炎疼痛的最初关键步骤是控制疾病活动[世界杯2022入围名单 ］．他们还表明，疼痛本身是“疾病活动”的一个组成部分，PtGA在许多但不是所有风湿性关节炎患者中作为疼痛强度的合理代理。鉴于疾病活动性对疼痛强度的重大影响，需要以一种考虑到疾病活动性的方式来评估控制疼痛的其他管理方法的效益。最后，减少疾病活动对疼痛强度水平的影响，特别是对最初疼痛强度高的患者，似乎远远大于使用非甾体类消炎药或止痛药(包括阿片类药物)所能达到的影响[世界杯2022入围名单 ］．因此，在考虑其他药物治疗之前，将重点放在用疾病修饰药物减少疾病活动来控制疼痛上似乎是至关重要的。

本研究中分析的数据集尚未公开，但可以根据合理要求从通讯作者处获得。

体重指数:

身体质量指数

CARDERA-1:

联合抗风湿性关节炎药物在早期类风湿关节炎中的临床试验

CARDERA-2:

联合抗风湿性关节炎药物在早期类风湿关节炎中的临床试验

置信区间:

置信区间

DAS28-ESR:

用ESR对28个关节进行疾病活动评分

ESR:

红细胞沉降率

:注重科技进步

高疾病活动

LDA:

低的疾病活动

MDA:

温和的疾病活动

OPTTIRA:

类风湿性关节炎试验中肿瘤坏死因子抑制剂治疗的优化

PtGA:

病人的全球评估

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

REMIRA:

类风湿关节炎缓解研究

SJC:

关节肿胀数

默认:

肿瘤坏死因子抑制剂与联合强化治疗试验

用滴定法测量:

类风湿关节炎治疗试验中的治疗强度和靶点

TJC:

温柔的关节数

血管:

视觉模拟评分

不相关的。

这项工作得到了国家卫生和保健研究所(NIHR)的支持，ICS获得了高级研究奖学金(NIHR300826)， DLS获得了应用研究项目补助金(rp - pg -0610 - 10066)。本文仅代表作者个人观点，不一定代表NHS、国家卫生条例或卫生和社会福利部的观点。

作者和联系

1. 伦敦国王学院生命科学和医学院免疫和微生物科学学院炎症生物学风湿病中心，SE5 9RJ伦敦Cutcombe路

   福齐亚·易卜拉欣，玛格丽特·马和大卫·l·斯科特

2. 新加坡肯特岭路1E号国立大学卫生系统大学医学集群风湿病科塔楼10层，邮编119228

   玛格丽特·马

3. 新加坡国立大学荣禄林医学院医学系，新加坡，119228

   玛格丽特·马

4. 英国基尔大学医学院初级保健中心对抗关节炎

   伊恩•斯科特

5. 海伍德学术风湿病中心，海伍德医院，米德兰兹伙伴NHS基金会信托，英国斯塔福德郡伯斯勒姆High Lane

   伊恩•斯科特

贡献

FI、DS和IS对研究进行了设计和概念化，并对手稿进行了分析和起草。MM对数据的解释做出了贡献，作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Fowzia易卜拉欣．

伦理批准和同意参与

所有六项研究之前都有详细描述:它们都得到了研究伦理委员会的批准，所有参与研究的患者都给予了书面的知情同意。

CARDERA获得了东南多中心研究伦理委员会(MREC(1) 99/04)的批准。注册号为ISRCTN 32484878。

CARDERA-2获得了东南研究伦理委员会(REC参考编号MREC 02/1/089)的批准。登记在ISRCTN 15819795。

默许获得了伦敦大学学院医院研究伦理委员会(MREC Ref 07/Q0505/57)的批准。它的注册号是ISRCTN 37438295。

TITRATE获得了伦敦-西伦敦和GTAC国家研究伦理服务委员会(REC Ref 13/LO1308)的批准。注册号码为ISRCTN 70160382

OPTTIRA获西北伦敦研究伦理委员会批准(REC Ref 10/H0720/69)。注册号为ISRCTN 28955701

REMIRA获Wandsworth研究伦理委员会批准(文献09/H0803/154)。

同意出版

不相关的。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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