免疫性血小板减少患者发生系统性红斑狼疮的预后因素

背景

具有免疫性血小板减少症(ITP)的患者有发生系统性红斑狼疮(SLE)的风险。我们试图检查原发性ITP患者后来发展为SLE的临床特征，并确定发展为SLE的危险因素。

方法

我们回顾性分析了2001年8月至2019年11月在一家三级医院诊断为原发性ITP的患者。我们根据SLE的发展情况比较其临床特点。通过Logistic回归分析确定与SLE发展相关的因素。

结果

130例原发性ITP患者中，10例(7.7%)在随访中被诊断为SLE(中位30个月[IQR, 15.5-105])。皮肤出血、器官出血、淋巴细胞减少、贫血和抗核抗体(ANA)阳性(≥1:160)在后期发生SLE的患者中比未发生SLE的患者更常见。多因素分析显示患者年龄较轻(< 40岁;优势比[OR]， 6.307[95%置信区间(CI)， 1.114-34.908];P= 0.035)，器官出血(OR, 13.672 [95% CI, 2.437-76.689];P= 0.003)， ANA阳性率为1:160;Or, 6.638 [95% ci, 1.399-31.504];P= 0.017)与SLE的发生显著相关。

结论

年轻(< 40岁)、器官出血、ANA阳性(≥1:160)是原发性ITP患者发生SLE的危险因素。需要密切随访，了解ITP患者SLE的发展情况及上述危险因素。

免疫性血小板减少症(ITP)是一种以孤立性血小板减少和骨髓巨核细胞正常或增多为特征的获得性自身免疫性疾病。ITP根据潜在病因分为原发性和继发性。继发性ITP与各种可能影响血小板减少症发展的条件有关，包括自身免疫性疾病、免疫缺陷、药物或感染[1］．

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种临床表现多变的慢性全身性自身免疫性疾病，可作为继发性ITP的病因之一[2］．据报道，ITP在SLE患者中的患病率在7 - 30% [3.，4，5］．ITP的发病机制和免疫介导的SLE血小板减少的确切机制尚不清楚;然而，一些研究报道ITP和SLE有共同的遗传易感性[6，7，8，9]，也有研究提示部分患者以ITP为SLE的初始表现[10，11］．此外，最近一项以人群为基础的队列研究报道，特发性ITP患者发生SLE的风险是对照组的26倍[12］．

由于SLE涉及多个器官，临床症状参差不齐，SLE的诊断往往比较困难，尤其是对早期症状较轻的个体(如皮疹、滑膜炎)[6］．然而，由于原发性ITP患者与SLE未来发展相关的重要预测危险因素尚不清楚，因此在ITP的病程中确定与SLE发生相关的临床特征是很重要的。在本研究中，我们检查了原发性ITP患者后来发展为SLE的临床特征，并确定了原发性ITP发展为SLE的危险因素。

研究人群和定义

在这项回顾性研究中，我们回顾了2001年8月至2019年11月在韩国首尔三级转诊医院峨山医疗中心(Asan Medical Center)新诊断为原发性ITP的患者资料。原发性ITP定义为血小板计数小于100 × 10⁹/L在没有其他血小板减少可能原因的情况下[13］．因此，排除可能与血小板减少有关的其他原因或疾病的患者。所有患者在诊断ITP时均行骨髓检查和抗核抗体(ANA)检测。其中，诊断为原发性ITP后随访至少1年的患者被纳入研究。包括这些患者的随访期在内，总研究期为2001年8月至2021年3月。

电子病历收集的数据如下:人口学信息(性别、年龄、体重指数、共患疾病[高血压、糖尿病])、出血相关临床症状(皮肤、黏膜或器官)[14]、基线实验室数据和骨髓检查结果。此外，还调查了从ITP诊断到诊断一年后的药物和治疗反应。根据2009年国际工作小组的定义，治疗反应分为“完全反应”、“部分反应”和“无反应”[13］．

SLE的诊断依据1997年美国风湿病学会修订的分类标准[15］．为了排除SLE所致血小板减少的患者，我们将诊断为ITP后1年内诊断为SLE的患者排除。疾病活动度在SLE诊断时采用SLE疾病活动度指数2000 (SLEDAI-2K)进行测量[16］．

统计分析

卡方检验和Fisher精确检验被用来比较分类数据。连续值表示为平均值±标准差或中位数(四分位差[IQR])，并使用Student’s进行比较t-参数数据和Mann-Whitney检验U非参数数据检验。为了确定SLE发生的危险因素，我们进行了单因素和多因素逻辑回归分析，结果以优势比(or)和95%可信区间(CIs)报告。由于SLE事件的罕见性，我们使用惩罚最大似然估计来估计ORs，以最小化多变量模型中的偏差。变量有一个P选取单因素分析-值< 0.1进行多因素分析，采用逐步向后消除法。统计显著性为P值< 0.05。所有统计分析都在IBM SPSS Statistics for Windows，版本21.0 (IBM公司，阿蒙克，纽约，美国)中进行。

研究人群

本研究共纳入原发性ITP患者130例。诊断为ITP时患者的临床特点见表1．中位年龄为52岁(IQR, 34-61)，其中90例(69.2%)为女性。诊断ITP时平均血小板计数为13 × 10⁹/L，重度血小板减少(< 20 × 10⁹/L) 84例(64.6%)。在全部患者中，10例(7.7%)患者在诊断为ITP后的随访中最终诊断为SLE。

根据SLE的发展情况比较临床与实验室特点

我们根据SLE的发展情况比较了ITP诊断的临床和实验室特征。在诊断为ITP时，SLE患者明显年轻(31.5岁vs. 53.0岁，P= 0.008)，血小板计数较低(10 × 10⁹/L vs. 15 × 10⁹/ L,P= 0.039)。所有后来被诊断为SLE的患者都有严重的血小板减少症。皮肤出血、器官出血、淋巴细胞减少、贫血和ANA阳性(≥1:160)在后来发展为SLE的患者中明显更常见。两组骨髓活检的细胞数量和巨核细胞计数差异无统计学意义。

根据SLE的发展情况比较治疗反应和药物

我们根据SLE的发展情况，比较ITP诊断后1年内的治疗反应和药物治疗情况(表2)．在全部研究人群中，54人(41.5%)完全应答，47人(36.2%)部分应答，29人(22.3%)无应答。根据SLE的发展情况，ITP的治疗反应和药物类型无显著差异。

SLE患者的详细特征

10例SLE患者的详细情况见表3.．SLE患者以女性居多(9/ 10,90%);6例器官出血，6例ANA阳性(≥1:160)。从ITP诊断到SLE发展的中位时间为2.5年(IQR, 1.3-7.7)。在SLE诊断时，最常见的临床症状是关节炎(n= 8)，其次为皮疹(n= 4)和发烧(n= 4)。有趣的是，在大多数患者诊断为ITP和SLE之间，ANA滴度升高，9名患者中有7名检测出了高滴度的ANA(>:320)。

与ITP患者SLE发展相关的临床因素

通过Logistic回归分析确定诊断ITP时与随访期间SLE发生相关的因素(表)4)．单因素分析结果显示，年轻(< 40岁)、皮肤出血、器官出血、ANA阳性、淋巴细胞减少、贫血与SLE的发生显著相关。此外，多因素分析显示患者年龄较轻(< 40岁;或者，6.307 [95% ci, 1.114-34.908];P= 0.035)，器官出血(OR, 13.672 [95% CI, 2.437-76.689];P= 0.003)， ANA阳性率(≥1:160)(OR, 6.638 [95% CI, 1.399-31.504];P= 0.017)与ITP患者发生SLE的风险增加显著相关。

在本研究中，我们检查了原发性ITP患者后来发展为SLE的临床特征，并确定了在诊断ITP时与SLE发展风险相关的因素。原发性ITP患者发生SLE的发生率为7.7%，SLE的发生与年轻(< 40岁)、器官出血、ANA阳性(≥1:160)显著相关。

血小板减少小于100 × 10⁹/L血小板是血液学上对SLE进行分类的标准之一，是SLE患者常见的临床表现，患病率为7 ~ 30% [3.，4，5］．有报道称血小板减少与SLE预后不良相关，包括较高的死亡率[4，17］．虽然免疫介导的SLE血小板减少的确切机制尚不清楚，但最近的研究表明，ITP和SLE在基因、途径和分子特征方面有共同之处[6，7，8，9］．近期台湾国家数据库的一项研究显示，4.7%的特发性ITP患者发生SLE，其发生SLE的风险比非ITP患者高26倍[12］．有趣的是，在我们的研究中观察到的SLE发展的粗率(10/ 130,7.7%)与之前基于人群的ITP患者研究中报道的相似。此外，我们的研究为原发性ITP患者发生SLE的预后因素提供了信息。

ITP的发病率根据年龄呈双峰分布，以5岁以下和60岁以上为高峰[18］．ITP在儿童和老年患者中以男性为主，在育龄(18-49岁)人群中以女性为主[18］．既往研究表明，40岁以下的ITP年轻患者具有不同的临床特征，包括对利妥昔单抗治疗的反应优于40岁以上患者[19，20.，21］．另一方面，SLE是一种影响育龄妇女的典型疾病[22］．有趣的是，在我们的研究中，年轻(< 40岁)与ITP患者SLE的发生显著相关。

虽然ANA检测对ITP的诊断不是必需的，但它可以帮助鉴别自身免疫性疾病，如SLE。既往研究显示，ITP合并SLE患者ANA阳性率高于单纯原发性ITP患者[23］．在我们的研究中，发生SLE的患者ANA阳性比例也高于未发生SLE的患者，诊断为ITP时ANA阳性(≥1:160)是发生SLE的重要危险因素。值得注意的是，与ITP诊断时相比，大多数SLE患者的ANA滴度增加，其中一半患者的ANA滴度为1:1280。因此，这些发现表明ANA检测可能是诊断ITP，尤其是鉴别SLE的有用工具;在某些情况下可能需要重复测量。我们的研究结果与之前的研究不同，之前的研究建议对ITP患者的SLE筛查不需要进行ANA检测[24］．虽然造成这种差异的确切原因尚不清楚，但研究患者数量和随访时间的差异可能是原因。

内器官出血是ITP最严重的临床表现之一，因为它可能会导致主要器官的功能损害或危及生命[14］．在我们的研究中，严重的血小板减少(< 20 × 10⁹/L)在晚期发生SLE的患者中明显高于未发生SLE的患者，器官出血是SLE发生的独立危险因素。然而，血小板计数本身与SLE的发生并无显著相关性(表4)．SLE出血倾向可能与肾功能损害、狼疮抗凝剂、血小板减少以外抗凝血因子自身抗体的存在等多种因素有关[25，26，27］．因此，进一步研究SLE出血素质的机制和危险因素，有助于对SLE出血表现进行正确的管理。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究可能受到其回顾性和单中心设计固有的选择偏差的影响。具体而言，我们的研究包括接受骨髓检查和抗核抗体检测的患者;然而，一般情况下，骨髓检查对ITP的诊断并不是必需的，ANA试验也不是所有ITP患者的常规检查。因此，选择的患者可能已纳入我们的研究。而且，很少(n= 9)患者在基线时接受了除抗核抗体外的其他自身抗体(如针对可提取核抗原的抗体)的检测。其次，为了排除ITP诊断时有SLE的患者，只纳入ITP诊断建立后诊断为SLE的患者。但是，很难完全排除ITP是否是SLE的初始临床症状，是系统性表现之一。尽管有这些局限性，但这是一项真实世界的研究，调查了诊断为ITP后与SLE发展相关的预后因素。

总之，我们目前的研究表明，年轻(< 40岁)、ANA阳性和诊断为ITP时器官出血与诊断为ITP后1年内SLE的发生显著相关。这些结果表明，对于ITP患者，尤其是那些年龄较小、ANA阳性或器官出血的患者，需要继续随访以检测SLE的发展。

为了保护参与研究的个人隐私，本文的数据不能公开分享。根据通信作者的合理要求，可以共享这些数据。

国际旅游业伙伴关系:

免疫性血小板减少症

系统性红斑狼疮:

系统性红斑狼疮

安娜:

抗核抗体

SLEDAI-2K:

SLE疾病活动指数2000

差:

四分位范围

口服补液盐:

优势比

顺式:

置信区间

作者感谢峨山医院临床流行病学生物统计学教授李正福(音)对统计分析提出的建议。

这项研究得到了韩国首尔峨山医院生命科学研究院的资助(2022IP0061-1)。

作者和联系

1. 韩国首尔蔚山大学医学院牙山医疗中心风湿病科

   安秀敏，金永吉，李昌根，刘彬，洪锡灿

2. 韩国首尔蔚山大学医学院牙山医疗中心血液科

   Eun-Ji崔

3. 韩国首尔峨山医疗中心大数据研究中心信息医学系

   霁Seon哦

贡献

研究构思或设计:SMA和SH。数据获取:SMA、Y-GK、C-KL、BY和SH。数据分析或解释:SMA、JSO和SH。手稿起草:SMA和SH。重要知识内容的手稿关键修订:SMA、E-JC和SH。作者阅读并批准最终手稿。

相应的作者

对应到Seokchan香港．

伦理认可和同意参与

本研究已获得峨山医疗中心机构审查委员会(IRB编号:2020-1743)批准。由于研究的回顾性设计，放弃了知情同意的要求。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明不存在利益冲突。

出版商的注意

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