类风湿关节炎患者低血红蛋白、临床测量和患者报告结果之间的关联:来自sarilumab三期临床的事后分析结果

背景

贫血在类风湿性关节炎(RA)患者中很常见。较高的血红蛋白(Hb)水平可能与较好的临床结果和患者报告结果(PROs)相关。为了评估这一假设，我们对三项sarilumab III期研究进行了两项事后分析:TARGET、MOBILITY和MONARCH。

方法

纳入了来自安慰剂控制的MOBILITY (sarilumab + methotrexate)和TARGET (sarilumab +常规合成修饰疾病的抗风湿药物[csDMARDs])联合治疗的汇总数据，以及来自主动控制的MONARCH (sarilumab vs. adalimumab)研究的单药治疗数据。在24周内评估了Hb水平与临床测量和pro之间的关系。在低Hb水平和正常Hb水平(根据世界卫生组织[世卫组织]标准)之间评估了从基线到临床结果和PROs(至第24周)和影像学结果(至第52周)的平均变化。

结果

从TARGET、MOBILITY和MONARCH中，根据Hb水平(低vs正常)分别对546、1197和369例患者进行了分层。在24周内，发现较高的Hb水平与联合治疗和单药治疗组更好的临床结果和PROs一致相关，并且在使用sarilumab治疗的患者中比使用安慰剂和阿达木单抗治疗的患者中更明显。从基线到第24周，低Hb患者的临床疗效和PROs的平均变化与基线时正常Hb患者相似。在所有结果中，sarilumab和/或adalimumab之间的差异在低Hb亚组中更大。在MOBILITY方面，到第52周，低Hb患者对结构损伤进展的抑制(通过修正总尖锐评分[mTSS]评估)为84% (sarilumab 200 mg)和68% (sarilumab 150 mg)，正常Hb患者对安慰剂的抑制为97% (sarilumab 200 mg)和68% (sarilumab 150 mg)。其他影像学结果也观察到了类似的结果。

结论

在这些事后分析中，观察到RA患者较高的Hb水平与更好的临床结果和pro之间存在一致的关系。不管基线Hb水平如何，sarilumab治疗在24周内与临床指标和PROs的改善相关(改善比阿达木单抗治疗更明显)，并在52周内减轻关节损害进展。

试验注册

ClinTrials.gov NCT01061736, NCT01709578和NCT02332590

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病，如果不加以治疗，会逐步导致65 - 70%患者的关节破坏和残疾，并对社会健康和经济挑战产生重大影响。如果不及时治疗，类风湿性关节炎会导致预期寿命缩短[1，2，3.，4］．全球成人类风湿关节炎患病率约为0.3 - 1.0% [5］．

慢性炎症可表现出各种血液异常，如贫血，发生率为15 - 47% [6，7，8]。RA贫血的病因复杂且多因素[9］．促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)- α，白细胞介素(IL)-1, IL-6和IL-10，在ra相关性贫血中发挥重要作用[10］．IL-6可能通过诱导hepcidin发挥作用，hepcidin是机体铁稳态的关键调节因子[11］．据报道，RA合并慢性贫血患者循环血清hepcidin水平升高[12，13］．在这类患者中，贫血与疾病活动度高有关[14]，糜烂性关节炎[15，以及死亡风险增加[7］．血红蛋白(Hb)水平也可能与影像学结果相关[7，16］．

以前曾报道过在RA贫血患者中使用抗il -6受体(IL-6R)单克隆抗体，并为与对照组相比Hb水平有更大改善提供了证据[17，18］．

两种靶向IL-6信号的单克隆抗体sarilumab和tocilizumab (TCZ)被批准用于治疗RA。TCZ已被证明能改善类风湿性关节炎患者的贫血[17，18，19］．

Sarilumab是一种IL6-R拮抗剂，被批准用于治疗对一种或多种疾病改变型抗风湿药物(DMARDs)反应不充分或不耐受的中重度RA成人患者[20.，21，22］．

我们假设，在RA患者中，较高的Hb水平与较好的预后相关，并且这种关联在使用sarilumab治疗的患者中更明显。为了评估这一假设，我们进行了两项事后分析，以评估在sarilumab、TARGET (NCT01709578)、MOBILITY (NCT01061736)和MONARCH (NCT02332590)的三期临床研究中，Hb和临床结果以及Hb和影像学进展之间的关系。

研究设计

第III期研究设计的细节已在之前描述过[21，23，24］．简而言之，MOBILITY研究是为了调查sarilumab (vs.安慰剂)联合甲氨蝶呤(MTX)在中重度活动性RA和甲氨蝶呤(MTX- ir)反应不足的患者52周的疗效和安全性。TARGET研究调查了sarilumab(或安慰剂)联合背景常规合成疾病改善抗风湿药物(csDMARDs)在肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(TNFi-INT/IR)不耐受或反应不足的中重度RA患者24周的疗效和安全性。MONARCH的研究比较了sarilumab单药治疗与adalimumab单药治疗在生物治疗中的24周疗效和安全性DMARD-naïve对于MTX不耐受或反应不充分的中重度活动性RA患者(MTX- int /IR)。

在评估Hb水平与临床疗效指标和PROs之间关系的事后分析中，数据集包括来自TARGET和MOBILITY的联合治疗数据和来自MONARCH的24周单药治疗数据。另一项事后分析评估了基线低Hb的RA患者的比例，以及与基线正常Hb水平的患者相比，这类患者关节损伤进展的风险是否增加。根据基线Hb类别(低vs正常)分析活动能力的基线特征和影像学结果[25］．

这三个方案都得到了适当的伦理委员会/机构审查委员会的批准，每个患者在参与研究前都提供了书面的知情同意。这些研究是按照机构审查委员会的规定、良好临床实践协调国际会议指南和赫尔辛基宣言进行的。

评估和端点

在所有三项研究中，Hb水平被定义为低(85-120 g/L[女性患者]/ 85-130 g/L[男性患者])vs.正常(120-155 g/L[女性患者]/ 130-175 g/L[男性患者])。在所有三项研究中，从基线到第24周，从基线到第52周，都对Hb水平进行了评估。

终点为临床评估中从基线到24周的平均变化，包括临床疾病活动指数(CDAI)、c反应蛋白(CRP)、疾病活动评分28关节计数-CRP (DAS28-CRP)、医生评估的28个肿胀和压痛关节计数(SJC28和TJC28)、医生整体评估(MDGA)和患者报告评估，包括患者整体评估(PtGA)、疼痛、晨僵度采用视觉模拟量表(疼痛-VAS和晨僵度-VAS采用0-100 mm VAS)，慢性疾病治疗疲劳功能评估(FACIT-F)。

本研究评估的影像学结果包括改良总尖锐评分(Modified Total Sharp Score, mTSS)、关节间隙狭窄(JSN, 42个关节JSN评分之和)和侵蚀评分(44个关节侵蚀评分之和)。终点为从基线到24周和52周的mTSS、JSN和侵蚀评分的变化。

统计方法

所有基于低hb水平和正常hb水平的患者组的分析都是事后进行的。双变量线性回归分析评估了基线和第4、8、12、20和24周Hb水平与预后之间的关系。在这些回归模型中，因变量为临床疗效或PRO终点，自变量为治疗、Hb组以及治疗与Hb组的相互作用(见图2)。1而且2)．分类变量用患者数量和百分比(%)汇总。将临床疗效指标和PROs与基线相比的平均值变化汇总为平均值(标准差[SD])。森林图用于描述治疗组低基线Hb和正常基线Hb患者的基线与第24周和第52周之间的平均差异，以及每个影像学终点。协方差排序分析(ANCOVA)模型包括既往生物使用、区域和基线x线片值作为协变量，用于评估sarilumab对x线片预后的影响。一个名义P< 0.05被认为是显著的。

患者的基线特征和性格

在三个III期研究中，186名患者接受了TARGET (N= 546)， 414例患者活动能力(N= 1197)， 92例君主患者(N= 369) Hb水平较低1)．在所有评估的研究组中，低Hb在女性患者中比男性患者更常见(TARGET [86.0% vs. 14.0%]， MOBILITY [85.8% vs. 14.3%]， and MONARCH [84.8% vs. 15.2%])。在移动性方面，低Hb在亚洲患者(14% vs. 5%)、年轻患者(平均年龄49 vs. 51岁)和体重较轻的患者(平均69 vs. 77 kg)中更常见;所有P值< 0.01。在移动性方面，低基线Hb组与正常基线Hb组的CRP有显著差异(平均值:30.2 [SD: 28.5] vs. 17.3 [18.5] mg/L;P< 0.0001)。在TARGET和MONARCH的研究中也观察到了低基线Hb组和正常基线Hb组CRP的差异。

在所有评估的研究组(TARGET、MOBILITY和MONARCH)中，低基线Hb和正常基线Hb患者的RA持续时间和其他因素相似。在所有研究组中，低基线Hb和正常基线Hb的患者既往RA用药情况也相似1)．

目标移动性集合和MONARCH:血红蛋白水平随时间的平均变化

在TEAE期间(从基线到52周)，Hb (g/L)的平均变化如下:安慰剂-平均变化:−0.6 (95% CI:−2.15-0.87);sarilumab 150 mg -均值变化:9.1 (95% CI: 7.76-10.42);sarilumab 200 mg -均值变化:10.0 (95% CI: 8.72-11.29)(表2)．

目标+移动性集合和MONARCH:从基线到第24周Hb与多个终点的关系

从基线到第24周，在TARGET+MOBILITY pools和MONARCH中，无论哪个研究组，较高的Hb水平都与较好的结果一致相关;然而，我们观察到，这种关联在使用sarilumab治疗的患者中比使用安慰剂和/或阿达木单抗治疗的患者中更明显。此外，在sarilumab治疗的患者中观察到到24周Hb和临床结果之间的稳定断开，而在安慰剂或阿达木单抗中没有观察到。1)．

Hb水平与终点之间的分离在两个评估研究组(TARGET+MOBILITY pools)和24周的MONARCH之间是一致的，在多个额外的临床终点包括PtGA和疼痛- vas(图;2)、TJC28及sj28(增刊。无花果。1)、FACIT-F和晨僵- vas(补充。无花果。2)．

根据MONARCH生成的散点图来评估Hb状态对CDAI的改善(WHO分界线左下方;在24周内(Suppl。无花果。3.)．血红蛋白状态对CDAI的改善较高的是sarilumab (68%;A组)vs. adalimumab (61%;面板B)。

到第24周，CDAI和Hb改善的患者比例为71.2%(“有应答者”定义为CDAI从基线改善≥50%，女性Hb≥120 g/L或男性Hb≥130 g/L) (n= 111/156)， 60.8% (n= 90/148)在阿达木单抗组(Suppl。表格2)．

对于TARGET+移动性合并数据，接受sarilumab 150 mg和200 mg q2w治疗的患者CDAI和Hb改善更明显。无花果。4)．到第24周，有效率为42.9% (n= 145/338)， 64.6% (n= 227/429)，在sarilumab 150 mg组，71.6% (n= 313/437)在sarilumab 200 mg组(Suppl。表格3.)．

目标+移动性集合和MONARCH:从基线到第24周PROs的平均值变化

低Hb组和正常Hb组在第24周时CDAI、DAS-28-CRP和MDGA的平均变化相似。MONARCH的PROs (pain-VAS, PtGA)结果(图1)。3.)和目标+机动性在补充中显示。无花果。5．在MONARCH中，低Hb组的效应量(sarilumab与比较品adalimumab之间的差异)更大，但是对于在TARGET +移动性中Hb与PROs之间的关系并没有明显的结论(补充图。5)．同样，低Hb亚组TJC28、scjc28、FACIT-F和晨僵- vas观察到的效应量与联合治疗组(Suppl。无花果。6)与单药组(Suppl。无花果。7)．

活动能力:影像学结果的平均变化(从基线到第52周)

修改了Sharp总分

图中显示了sarilumab 200mg、sarilumab 150mg和安慰剂组mTSS从基线到第24周和第52周的平均(SD)变化。4(按Hb水平分层)。

到第52周，低Hb患者对结构损害进展的抑制率为84% (sarilumab 200 mg)和68% (sarilumab 150 mg)，正常Hb患者对结构损害进展的抑制率为97% (sarilumab 200 mg)和68% (sarilumab 150 mg)。总的来说，接受安慰剂+ MTX的患者比sarilumab 150 mg和200 mg + MTX治疗组的患者有更明显的放射学进展，通过第52周的mTSS评估。

关节空间缩小

在JSN中，萨瑞单抗200mg、萨瑞单抗150mg和安慰剂组的平均(SD)从基线到第24周和第52周的变化在Suppl中显示。无花果。8(按Hb水平分层)。

到第52周，低Hb患者对结构损害进展的抑制率为67.1% (sarilumab 200 mg)和48.0% (sarilumab 150 mg)，正常Hb患者对结构损害进展的抑制率为95.1% (sarilumab 200 mg)和75.4% (sarilumab 150 mg)。

侵蚀的分数

Suppl显示，从基线到第24周和第52周，sarilumab 200 mg、sarilumab 150 mg和安慰剂组的侵蚀评分的平均值(SD)变化。无花果。9(按Hb水平分层)。

到第52周，低血红蛋白患者对结构损害进展的抑制为95.5% (sarilumab 200 mg)和81.7% (sarilumab 150 mg)，正常血红蛋白患者对安慰剂的抑制为98.1% (sarilumab 200 mg)和58.9% (sarilumab 150 mg)。

安全

萨瑞单抗的安全性已经被报道过，并不是本次事后分析的一部分。在一项长期安全性分析中，与sarilumab相关的最常见的AEs为中性粒细胞减少、丙氨酸转氨酶升高、注射部位红斑、上呼吸道感染、尿道感染、鼻咽炎和支气管炎[21，23，24］．

在这些从基线到第24周的后期分析中，在两个研究组(合并目标+移动性，MONARCH)中，较高的Hb水平与较好的疾病结局(CDAI、DAS-28 CRP、疼痛- vas、PtGA和TJC28)一致相关。这些结果与其他已发表的研究一致。Hashimoto等人报道，即使在调整基线特征和基线疾病活动后，与非生物治疗相比，TCZ治疗后贫血性RA患者的血红蛋白水平显著增加，临床结果(CDAI和CRP)更好[17］．

Strand等人[26]报道说，在接受sarilumab治疗的患者中，治疗2周后PtGA、疼痛vas评分、斯坦福健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)评分和FACIT-F评分均有改善。这种改善在sarilumab 200mg组比sarilumab 150mg q2w组在数值上更大，并持续到第52周。另一项探究性分析报告称，在第24周，沙利单抗150 mg和200 mg q2w在所有临床疗效评分(美国风湿病学会20 (ACR20)反应、DAS28-CRP缓解率、HAQ-DI评分和CDAI评分)上均优于安慰剂[27］．

在这些分析中，在接受sarilumab治疗的患者中，Hb水平的改善与临床结果之间的关联比接受安慰剂和阿达木单抗治疗的患者更明显。这些发现与发表的文献中的发现相似[28，29］．Song等[18]报道称，在患有贫血的RA患者中，同时使用托珠单抗和TNF抑制剂(依那西普、英夫利昔单抗或阿达姆单抗)治疗可显著改善贫血和疾病活度，而与使用TNF抑制剂治疗的患者相比，使用托珠单抗治疗的效果更明显。Rhumadata®临床数据库和注册分析[30.]证实了使用IL-6抑制剂观察到的对贫血的改善“在数值和统计上优于”TNF抑制剂。

IL-6诱导hepcidin, hepcidin通过改变铁稳态在贫血的发展中起关键作用[31，32］．最近的一项研究探讨了与类风湿性关节炎，更具体地说与慢性疾病贫血相关的实验室和血液学参数。报告证实，包括贫血患者在内的RA患者血清IL-6水平显著升高[33］．我们的结果表明，sarilumab对IL-6受体的阻断可能通过降低hepcidin水平来改善血红蛋白水平，并可能有助于对IL-6抑制剂观察到的贫血的更大改善[34］．在Song等人进行的体外实验中，TNF抑制剂治疗的患者血清中IL-6和hepcidin水平下降，这表明TNF抑制剂可能通过降低IL-6来间接降低hepcidin水平[18］．

虽然可以假设，sarilumab抑制IL-6对增加Hb水平有效，而不依赖于基线Hb水平，但不能排除其他可能性;例如，IL-6Ri可能在靶组织水平上抵消IL-6水平升高对红细胞生成或红细胞生成素反应的抑制作用，如以前报道的[34］．该研究结果没有解决sarilumab对红细胞生成诱导的分子反应，因此不能完全解决治疗和修改Hb水平之间的因果关系。

在这些III期随机对照试验的分析中，sarilumab治疗的患者在第24周观察到Hb和临床疗效措施之间的分离，而安慰剂或阿达木单抗治疗的患者没有。这些结果表明，sarilumab治疗的积极效果并不因患者基线时是否有低血红蛋白而变化。

预防关节损伤进展和改善健康相关生活质量是RA的重要治疗目标[35］．结果显示，在运动试验的52周内，基线时低血红蛋白的患者比正常血红蛋白的患者有更大的关节损伤进展风险。总的来说，Hb水平有可能作为预测RA患者个体化治疗改善和药物治疗选择的替代生物标志物。在sarilumab + MTX组中，与安慰剂+ MTX组相比，关节损伤进展得到缓解。观察到的效果与Hb分层无关。这些结果与其他研究一致，这些研究表明，对RA患者进行早期强化治疗可改善长期影像学结果[36，37，38，39］．在一项开放标签扩展研究中，5年随访数据显示，sarilumab + MTX可降低疾病活动性，抑制放射学进展，改善身体功能[40］．

本研究有一定的局限性。由于缺乏铁状态标志物(血清铁、铁蛋白和转铁蛋白)、hepcidin或促红细胞生成素的数据，我们无法评估纳入研究人群中贫血的精确机制。在这个事后分析中，对重复分析的补偿没有包括在方法中;因此，名义上P生成的值没有对多次比较进行正式的调整。此外，基线低Hb患者的样本量有限，无法进行与临床结果相关的特征分层或Hashimoto等人先前报道的调整基线特征的多变量分析[17］．需要额外的调查来解决这些限制。

在对sarilumab三期临床试验的回顾性分析中，已批准的200mg剂量的sarilumab临床结果的改善与血红蛋白水平的变化无关。在低血红蛋白水平的患者中，sarilumab的临床、PROs和实验室改善均大于比较组。无论基线Hb水平如何，Sarilumab治疗与24周内临床结果的改善和52周内关节损害进展的缓解相关。到第24周，更多sarilumab治疗的低Hb水平患者在临床疗效指标和PROs方面比adalimumab治疗的患者有改善。

合格的研究人员可以要求访问患者级别的数据和相关研究文件，包括临床研究报告、修改后的研究方案、空白病例报告表格、统计分析计划和数据集规范。患者级别的数据将被匿名化，研究文件将被编辑以保护我们试验参与者的隐私。关于赛诺菲数据共享标准、合格研究和请求访问的过程的进一步详细信息可以在以下网站找到https://www.vivli.org/．

ACR:

美国风湿病学会

ANCOVA:

协方差分析

艺术:

关节炎研究与治疗

体重指数:

身体质量指数

中国共产党:

循环citrullinated肽

CDAI:

临床疾病活动指数

置信区间:

置信区间

c反应蛋白:

c反应蛋白

csDMARD:

常规合成疾病改善抗风湿药物

DAS:

疾病活动的分数

DAS28-CRP:

c反应蛋白类风湿关节炎疾病活动评分-28

DMARD:

疾病修饰治疗风湿病的药物

FACIT-F:

慢性疾病治疗疲劳的功能评估

GABA:

γ-氨基丁酸

HAQ-DI:

斯坦福健康评估问卷-残疾指数

Hb:

血红蛋白

IL:

白介素

JSN:

关节间隙狭窄评分

MDGA:

医生全球评估

mts:

修改了Sharp总分

MTX:

甲氨蝶呤

N：

各研究组Hb亚组低或正常的患者总数

n：

各亚组患者数量

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

P值:

概率

Pain-VAS:

疼痛程度由视觉模拟评分评定

正方观点:

Patient-reported结果

PtGA:

病人的全球评估

q2w:

每2周

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

SD:

标准偏差

SJC28:

肿28-Joint计数

SSRI:

选择性血清素再摄取抑制剂

TCZ:

托珠单抗

TJC28:

温柔28-Joint计数

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

TNFi:

肿瘤坏死因子抑制剂

血管:

视觉模拟评分

人:

世界卫生组织

作者感谢Nupur Chaubey和Keerthy Kanakamedala(赛诺菲前雇员)对该手稿的医学写作和编辑协助。

该研究由赛诺菲(Cambridge, MA, USA)和Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown, NY, USA)赞助。

作者和联系

1. 瑞士圣加伦州医院风湿病科

   安德里亚Rubbert-Roth

2. 加州大学洛杉矶分校，加州，美国

   丹尼尔·e·弗斯特和克里斯蒂娜·查尔斯·舍曼

3. 赛诺菲，布里奇沃特，新泽西州，美国

   Stefano Fiore & Amy Praestgaard

4. 特殊外科医院，纽约，纽约，美国

   维维安Bykerk

5. 约翰霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州，美国

   克利夫顿o·宾汉

6. 风湿病和临床免疫学学系，Charité - Universitätsmedizin柏林，自由Universität柏林和Humboldt-Universität柏林，柏林，柏林，德国

   Gerd Burmester

贡献

所有作者阅读、严格修改并批准了最终版本的稿件，并对数据的准确性和完整性负责。此外,A.RR。，C.B., G.B., and S.F. contributed to the conception and design of the study, data analysis, and manuscript writing. D.F., V.B., and C. CS. contributed to the data analysis. A.P. contributed to the data acquisition and analysis and manuscript writing.

相应的作者

对应到安德里亚Rubbert-Roth．

伦理认可和同意参与

在TARGET、MOBILITY和MONARCH中使用的方案都经过了适当的伦理委员会/机构审查委员会的批准，并且每位患者在参与研究前都提供了书面的知情同意。这些研究是按照机构审查委员会的规定、良好临床实践协调国际会议指南和赫尔辛基宣言进行的。

相互竞争的利益

答:RR。曾获得赛诺菲、艾伯维、礼来、吉利德、罗氏、BMS、勃林格、诺华、杨森、UCB和安进的讲座和咨询酬金。

D. F.已获得Actelion、Amgen、Bristol-Myers Squibb、Corbus、Galapagos、GlaxoSmithKline、Horizon、Kadmon、NIH、Novartis、Pfizer、Roche/Genentech、Talaris和Sanofi Genzyme/Regeneron的资助和/或咨询费。

S. F.和A. P.是赛诺菲的雇员，可能持有该公司的股票和/或股票期权。

V. B.接受安进公司的咨询费;百时美施贵宝;基列;辉瑞公司;Regeneron制药有限公司;赛诺菲安万特Genzyme;她所在的机构获得了安进、雪松山基金会和美国国立卫生研究院的研究资助。

c.b.获得了艾伯维、百时美施贵宝、杨森、礼来、辉瑞和赛诺菲Genzyme/Regeneron的资助和/或咨询费。

c . CS。已获得艾伯维、安进、百时美施贵宝、吉利德、Octopharma、辉瑞和赛诺菲Genzyme/Regeneron的资助和/或咨询费。

G.B.曾获得艾伯维、礼来、默克夏普、辉瑞、罗氏、赛诺菲健赞和UCB的资助/研究支持、咨询费和/或演讲费/酬金。

出版商的注意

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