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NLRP3炎性小体在系统性硬化症中的作用

2022卡塔尔世界杯附加赛赛程体积24文章编号:196（2022）引用这篇文章

摘要

系统性硬化症(SSc)是一种高死亡率的自身免疫性风湿性疾病，以炎症、血管损伤和侵袭性纤维化为特征。迄今为止，SSc的发病机制尚不清楚，有效的治疗方法仍在研究中。活跃的NLRP3募集下游蛋白质如ASC和caspase-1，并组装成炎症小体，导致炎性细胞因子包括IL-1β和IL-18的分泌，以及gasdermin d介导的热亡。多项研究表明，NLRP3炎症小体可能参与了腱鞘炎、关节炎、纤维化和血管损伤的机制。病理生理变化可能与促炎Th2细胞、促纤维化M2巨噬细胞、B细胞、成纤维细胞和内皮细胞的激活有关。在此，我们回顾了有关SSc中NLRP3炎性小体激活、其与先天和适应性免疫细胞、内皮细胞损伤和成纤维细胞分化的研究。展望了NLRP3通路靶向治疗的前景。

背景

系统性硬化症(SSc)是一种以炎症、血管损伤和纤维化为特征的自身免疫性疾病，其中皮肤和肺的进行性纤维化最为典型[1］．表观遗传学可能在疾病的启动中发挥重要作用，因为许多事件被报道可触发SSc的启动[2］．然而，SSc的致病机制尚不明确。到目前为止，还缺乏有效的治疗SSc的方法。模式识别受体(PRRs)是一种能够识别各种病原体相关分子模式(PAMPs)或损伤相关分子模式(DAMPs)的细胞受体。NLRP3是一种被分类为核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体(NLRs)的PRR，与许多炎症相关疾病相关[3.］．一旦被激活，NLRP3会招募下游蛋白质并组装成NLRP3炎症小体，这会导致促炎细胞因子(包括白细胞介素-1β和IL-18)的成熟和排泄，并加剧随后的炎症级联[4］．最近的研究表明，NLRP3与SSc的病理过程有显著的联系，这可能为SSc的治疗提供了一个潜在的治疗靶点。本文综述了NLRP3在SSc发病机制中的关键作用，以及NLRP3作为SSc治疗靶点的潜在前景。

概述NLRP3

先天免疫细胞作为抵御微生物入侵和细胞损伤的第一线，可通过细胞膜上或细胞质中表达的各种PRRs被病原体或缺陷细胞激活。在膜上表达的PRRs是跨膜蛋白，包括toll样受体(TLRs)和c型凝集素受体(CLRs)。细胞质PRRs由视黄酸诱导的基因i (RIG-I)样受体(RLRs)组成，在黑色素瘤2 (AIM2)样受体(ALRs)和NLRs中不存在[5］．异质三聚体NLRP3是NLRs中最具特征的蛋白质，由三个结构域组成:具有自我调节功能的c端富亮氨酸重复序列(LRR)结构域，具有ATP酶活性的核苷酸结合NACHT结构域，因为ATP结合被认为是NLRP3激活的必要条件[6]，以及一个n端pyrin结构域(PYD)，它招募下游蛋白质组装成功能形式[6，7］．NLRP3除了具有显著的炎症调节能力外，在胚胎发育、抗原呈递和细胞死亡中也发挥着不可或缺的作用[8］．一旦被激活，NLRP3蛋白组装成NLRP3炎症小体，由一个传感器(NLRP3)，一个适配器(ASC，一种凋亡相关的斑点状蛋白，包含一个caspase募集结构域)和一个效应体(caspase-1)组成。激活的caspase-1将IL-1β和IL-18前体裂解成成熟形式，发挥其生物学作用。NLRP3的异常激活被认为是一些自身免疫性疾病的关键，如类风湿关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)和SSc [3.］．

SSc是一种以炎症、血管损伤和纤维化为特征的自身免疫性疾病，涉及免疫细胞、内皮细胞(ECs)和成纤维细胞[2］．研究表明，NLRP3的过度激活可能导致炎症和免疫障碍，作为危险信号的传感器[9，10］．然而，不利证据认为NLRP3似乎有助于免疫稳态[11，12］．ECs在血管病理中起关键作用，可以被NLRP3激活，促进细胞因子的分泌和进一步的免疫反应[13］．在与血管病变相关的疾病中也发现了nlrp3介导的内皮细胞损伤和坏死[14，15］．NLRP3还显示出在慢性炎症疾病中激活成纤维细胞(纤维化最重要的细胞成分)、诱导细胞激活和分化的能力[16，17］．

NLRP3的激活与调控

NLRP3的激活需要两个信号。第一个是TLRs启动的启动信号，调节基因表达和翻译后修饰[7］．一旦被激活，TLRs通过细胞内结构域Toll-IL-1受体(TIR)结构域的同型相互作用，募集髓样分化初级反应基因-88 (MyD88)，并诱导核因子(NF)κB的核易位，从而上调NLRP3及其下游促炎蛋白的表达，包括前caspase-1、前il -1β和前il -18 [7］．第二个信号也被称为激活信号，它在受到刺激后启动NLRP3炎症小体的组装，包括病毒感染、细胞外ATP、形成孔的细菌毒素、晶体、颗粒物和其他与炎症有关的信号[18，19］．NLRP3通过NACHT结构域相互作用进行低聚，然后募集下游蛋白质。由于含有一个PYD结构域和一个CARD结构域，ASC可以通过PYD-PYD同质相互作用被NLRP3招募并聚集成一个大分子焦点，被鉴定为ASC斑点形成[20.，21］．ASC微斑通过CARD-CARD同质相互作用聚集pro-caspase-1 [20.］．聚合的前-caspase-1释放活性caspase-1，将前- il -1β和前- il -18裂解成具有生物活性的形态，进一步调节炎症[4，22］．IL-1β被广泛认为是一种高效的促炎细胞因子，它可以介导炎症细胞的分化和浸润，诱导更多促炎细胞因子的合成和微环境的炎症改变，导致炎症的扩大[23］．最初发现IL-18可诱导干扰素(IFN)- γ的产生。迄今为止，先前的研究已经揭示了IL-18在代谢、过敏性疾病和自身免疫反应中的多效性[24］．

焦亡是最近发现的一种程序性细胞死亡类型，可由激活的NLRP3炎症小体进行[25］．与细胞凋亡不同，焦亡导致细胞裂解和胞内物质的释放。成孔蛋白gasdermin D (GSDMD)在caspase-1裂解后的焦亡中起关键作用[25］．GSDMD由n端细胞死亡域(GSDMD)组成Nterm)、中央连接子区、c端自抑制域[26，27］．一旦其c端抑制区被caspase-1切断，它就会嵌入细胞膜，形成10 - 14纳米通道，诱导细胞因子的释放和焦亡[28］．

除了促进caspase-1激活的典型NLRP3激活外，非典型NLRP3激活有助于caspase-4(或小鼠caspase-11)和caspase-5的激活[29］．据报道，Caspase-4和-5可以识别LPS，然后激活GSDMD [30.，31］．有证据表明，非典型激活可能是典型激活的上游事件，因为非典型激活中激活的caspase-11导致caspase-1激活并分泌IL-1β和IL-18，这也需要NLRP3炎症小体组装[32，33］．尽管炎症小体的非典型激活被广泛关注为对革兰氏阴性菌的防御，但过敏性气道中caspase-4和caspase-11的增加可能与过度激活的免疫反应有关[34，35］．

与典型的PRRs不同，NLRP3似乎不能直接感知DAMP或PAMP。尽管其机制尚未完全阐明，但已有一些研究试图阐明NLRP3炎症小体是如何被激活的。跨膜孔蛋白被认为在启动炎症小体组装中起关键作用。像贺尼霉素这样的刺激物，主要是细菌毒素，是形成孔的化合物，它可能渗透细胞膜使离子流动，而离子重新分配似乎是炎症小体激活的关键[36］．K+外排似乎是有丝分裂a相关激酶7 (NEK7)激活中从来没有必要的，并被证实是NLRP3激活的上游事件[37，38］．有丝分裂激酶NEK7是一个新发现的激活NLRP3的必要分子，它直接与NLRP3结合并介导NLRP3的寡聚[37，39，40］．许多激活信号，如奈革霉素、晶体和ATP诱导K+在炎症小体激活之前就有外排，且激活可由低钾诱导，而不依赖于其他触发因素[41，42，43］．然而,K+部分研究中NLRP3激活时浓度不变[44］．其他离子流包括Ca2＋流入和Cl−外排也可能在NLRP3激活中发挥作用[45，46］．但相反，也有证据表明，在没有Ca的情况下，NLRP3也可以被激活2＋流入或Cl−流出(41，47］．需要更多的证据来阐明离子流在NLRP3激活中的作用。

研究表明，线粒体损伤可能通过线粒体DNA (mtDNA)释放和心磷脂外化启动NLRP3激活[48］．线粒体自噬可能是一种通过线粒体功能障碍减少NLRP3炎症小体激活的自我调节机制，其中线粒体活性氧(mtROS)似乎是必要的[44，49，50］．葡萄糖和脂肪酸的代谢被认为在炎症过程中发挥了潜在的作用。据报道，己糖激酶从线粒体膜到细胞质的再定位与NLRP3激活有关[51］．脂肪酸可能通过amp激活的蛋白激酶信号，通过升高的mtROS激活NLRP3炎症小体[52］．细胞外ATP、己糖激酶和脂肪酸对炎症小体激活的贡献表明能量储备和NLRP3激活之间可能存在关联。NLRP3的激活情况如图所示。1．

图1
图1

NLRP3炎性小体的激活。NLRP3炎性小体的激活需要两个信号。启动信号:TLRs被细胞外的DAMPs或PAMPs激活，并介导NF-κB的易位，最终导致NLRP3、pro-caspase-1、pro-IL-1β和pro-IL-18的表达增加。激活信号:被MSU、颗粒物等刺激激活的NLRP3激活，招募ASC和pro-caspase-1，然后形成炎性小体，释放成熟caspase-1。Caspase-1将il -1β、il -18和GSDMD裂解成成熟形式，促进进一步的炎症。TLR, toll样受体;潮湿，损伤相关分子模式;PAMP(损伤相关分子模式);密歇根州立大学,谷氨酸钠尿酸盐;GSDMD Gasdermin D

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NLRP3和SSc

尽管是什么引发了疾病的发生仍是一个问题，但免疫功能障碍和血管损伤似乎是SSc的早期病理改变，因为在纤维化累及之前可以看到血管周围水肿和免疫细胞浸润[53，54］．一致的炎症激活和自身免疫反应可能是成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的原因，肌成纤维细胞是合成和排泄细胞外基质(ECM)的功能表型[55］．然而，SSc的确切发病机制目前尚不清楚。除遗传外，某些化学物质、病毒感染、频繁热损伤和机械损伤等环境危险因素在SSc的免疫系统失调中发挥了重要作用[56，57，58］．在SSc的病理发展中，免疫细胞的异常激活和募集，以及随之而来的细胞因子和自身抗体的产生是显著的。随之而来的ECM炎症和过度沉积会导致组织结构的不可逆损伤和最终的器官衰竭，这被认为是SSc治疗中的棘手问题[55］．先前的研究表明，在SSc患者的血清和皮肤活检中，NLRP3及其下游蛋白(包括caspase-1、IL-1β和IL-18)的表达增加，并与肺和皮肤受累性呈正相关[59，60］．在博莱霉素(BLM)诱导的SSc小鼠中，血清和肺组织中可以检测到IL-1β和IL-18的上调，当NLRP3、ASC或caspase-1基因被敲除时，疾病表现得到缓解[61，62］．

循环单核细胞可分化为成纤维细胞和巨噬细胞[63两者都介导了SSc的疾病进展[63，64，65］．作为经典的先天免疫细胞，巨噬细胞被分类或极化为两种表型，经典活化巨噬细胞(M1)和替代活化巨噬细胞(M2)。传统观点认为M2在纤维化过程中起关键作用，因为M2产生IL-4、IL-13和转化生长因子β (TGF-β)等原纤维化细胞因子，导致ECM过表达和硬皮病[63，66］．事实上，M1也显示出与SSc的肺和皮肤受累有关[67，68］．NLRP3炎性小体通常被认为是M2激活的抑制剂;然而，在哮喘患者中M2数量的增加和NLRP3炎症小体的激活同时出现[69］．更重要的是，研究发现il -1β处理的血管内皮细胞在高度纤维化的皮肤中介导M2的激活[70］．

Th1和Th2是T辅助细胞(Th)的两个经典亚型。Th1分泌IFN-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α，具有促炎功能[71]，而Th2分泌IL-4和IL-13，呈现促纤维化特性[72］．可以理解的是，调节Th1/Th2平衡的NLRP3/IL-1信号激活参与了SSc的免疫机制[66，73］．B细胞通过产生自身抗体、分泌促纤维化细胞因子和直接调节成纤维细胞等其他有效细胞参与SSc的发病[74］．参与NLRP3激活的去磷酸化酶蛋白酪氨酸磷酸酶N22 (PTPN22)被报道为B细胞信号转导和自身抗体滴度的关键分子[75，76，77］．最近的一项研究证实，B细胞激活因子BAFF通过增加NF-κB表达，上调ROS和K，激活原代B细胞和B淋巴细胞系的NLRP3+流出(78］．NLRP3在感染模型中表现出调节B细胞抗体表达和细胞因子分泌的能力，并可能在诱导淋巴细胞浸润中发挥作用[79，80］．这些研究表明，调节T和B细胞的NLRP3/IL-1信号通路与SSc发病中的免疫失衡有关。

NLRP3与SSc血管损伤的关系

微血管功能障碍似乎在SSc早期起着重要作用[81］．越来越多的诱导内皮损伤的分子被证明依赖于nlrp3 [82，83，84，85］．SSc皮肤活检中NLRP3高表达与内皮素(ET)-1表达呈正相关[59］．有效的血管扩张剂一氧化氮(NO)的减少和ET-1表达的增加似乎与血管痉挛等血管异常有关，而血管痉挛是SSc患者常见症状雷诺现象的原因[54，86］．NO还通过移除功能失调的线粒体作为NLRP3炎症小体组装的抑制剂，而降低NO可能部分有助于NLRP3的激活[87，88］．

ECs或内皮细胞损伤导致通透性增加和持续的血管渗漏，并引发血管微环境缺血，同时激活炎症[58，89］．内皮细胞可被IL-1β激活，通过分泌IL-1β在SSc血管损伤中发挥促炎作用[81］．IL-1β参与上调血管内皮生长因子(VEGF)及其受体，导致SSc患者血管生成不足和血管稀疏[90］．肺动脉高压(PAH)与SSc患者的严重预后相关。与非PAH SSc患者相比，pmcs中caspase-1和IL-1β的表达增加[91］．提示IL-1β及其激活物NLRP3炎症小体在SSc血管病变中的潜在作用。

NLRP3与SSc纤维化的关系

过度纤维化是SSc最典型的病理特征，是ECM过度合成和沉积的结果。炎症因子和机械损伤激活后的成纤维细胞向肌成纤维细胞转变(FMT)是纤维化的一个重要过程。肌成纤维细胞的特征是炎性因子和ECM的分泌增加[92］．ECM由胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖、肌腱蛋白和纤维连接蛋白组成[58］．TGF-β是一种重要的促纤维化介质，可由多种免疫细胞和肌成纤维细胞分泌。

近年来，NLRP3炎性小体在SSc纤维化中的作用备受关注。在SSc患者的皮肤活检标本中发现NLRP3、caspase-1、IL-1β和IL-18的高表达和NLRP3炎症小体的过度激活，并与修饰的Rodnan皮肤厚度评分(mRSS)呈正相关，mRSS是一种测量皮肤受损伤的方法，评分越高表示皮肤纤维化越严重[59］．在blm诱导的小鼠中，NLRP3似乎在纤维化中至关重要，因为当NLRP3或ASC被敲除时，皮肤和肺的受累性减轻[62］．在敲除caspase-1或IL-18的小鼠中也可以看到类似的结果[61］．Caspase-1参与SSc真皮肌成纤维细胞α-SMA的表达[62］．选择性阻断caspase-1可诱导SSc真皮胶原蛋白表达水平和肌成纤维细胞厚度的降低[62］．然而，Bozena等人发现，与健康对照组相比，SSc患者血清caspase-1水平下降，且caspase-1水平与皮肤和内脏器官受累性呈负相关[93］．据报道IL-18可上调T细胞中IFN-γ和IL-13的产生并诱导肺纤维化[94］．Zhang等人还发现，肌成纤维细胞中αiSMA表达增加，肝脏纤维化增强，抗il -18治疗可抑制这一现象[95］．提示NLRP3炎症小体及其下游产物在SSc中的作用可能不止于促炎作用，有待进一步研究。表格1显示NLRP3炎性小体在SSc纤维化中的作用。

表1 NLRP3炎性小体在SSc纤维化中的作用机制
全尺寸表

近年来，研究发现了更多有趣的SSc发病机制。SSc患者的成纤维细胞钙含量较高2＋通透性响应P2X7R激活，这可能导致SSc中NLRP3激活[96］．MiR-155被标记为SSc患者成纤维细胞中表达最多的miRNA，并在胶原合成中发挥必要作用[97，98]， miR-155信号在纤维化中的作用依赖于NLRP3的激活[99］．

SSc中NLRP3和肌肉骨架的参与

涉及关节、肌腱和肌肉的肌肉骨骼症状在SSc患者中非常常见，并大大降低了生活质量[One hundred.，101］．近一半的患者在SSc过程中存在关节受累，如关节痛和滑膜炎，其中一些患者最初被诊断为关节炎[102］．肌痛和无力是由肌炎引起的，而肌腱摩擦和腱鞘炎(患病率约为11%)是SSc中最典型的肌腱受累症状[103］．NLRP3与肌肉骨骼受累之间的关系被报道为过度激活的NLRP3导致小鼠慢性关节炎[104］．此外，研究发现NLRP3可能参与肌腱损伤中ECM的紊乱和炎症[105］．更重要的是，在SSc肌炎患者的肌肉活检中发现IL-1β和caspase-1表达上调[106］．因此，NLRP3在肌肉骨骼受累中的作用值得进一步研究。

SSc中NLRP3的治疗靶点

近年来，针对NLRP3炎症小体信号级联的治疗研究表明，它是治疗包括SSc在内的炎症性疾病的一个很有前途的靶点。MCC950，也被称为CP-456,773，是一种高度特异性的NLRP3抑制剂，通过抑制NLRP3炎症小体的组装来降低IL-1β的成熟和排泄[107，108］．Van等人证实了NEK7是MCC950的潜在靶点，而Perera等人则认为MCC950不能阻止NEK7- nlrp3的相互作用[109，110］．MCC950通过抑制巨噬细胞来源的IL-1β的分泌，进而阻碍肌成纤维细胞的转变，从而抑制二氧化硅诱导的肺纤维化中NLRP3的激活，从而显示出其保护作用[111］．MCC950在肝脏、心肌和肾脏中也有抗纤维化作用[112，113，114］．然而，MCC950在RA的临床试验中存在肝毒性，这可能会限制其进一步的开发[115］．CY-09是一种新发现的选择性NLRP3抑制剂，通过直接结合NACHT结构域抑制atp酶活性[116］．Gao等认为CY-09可减轻缺血引起的心肌纤维化[117］．

除了小分子抑制剂外，一些针对NLRP3的内源性分子也值得注意。A20是一种抗炎蛋白，也被称为TNF-α-诱导蛋白3 (TNFAIP3)，在肺纤维化中显示保护作用，据报道可以减少nlrp3介导的RA细胞因子分泌和热亡[104，118］．更重要的是，β-羟基丁酸盐(BHB)，一种脂肪的氧化代谢物，被证明通过抑制K+射流和ASC微斑形成[119］．有趣的是，生酮饮食可以提高血清中BHB的水平，也可以减少caspase-1的成熟和IL-1β的分泌，这表明饮食疗法是治疗nlrp3相关疾病的辅助手段[119］．

Caspase-1作为NLRP3炎性小体的执行子也是NLRP3阻断的显著靶点。YVAD-CHO是一种可逆的caspase-1抑制剂，可减少SSc单核细胞中IL-1β的排泄[120］．另一种caspase-1抑制剂Z-YVAD-FMK的治疗消除了SSc患者皮肤和肺成纤维细胞中IL-1β的过度分泌[62］．针对IL-1R的IL-1信号阻断剂已广泛应用于临床，引起了广泛关注。Anakinra是一种IL-1R拮抗剂，可改善blm诱导的小鼠肺纤维化[121］．在RA患者中进行的临床试验证据表明，阿那金可改善血管功能[122］．然而，由于缺乏数据，在SSc管理方面没有明确的结论。表中列出了NLRP3炎性小体抑制剂的概况2．

表2 SSc治疗中NLRP3炎性小体抑制剂
全尺寸表

应该注意可能的副作用，因为NLRP3在免疫防御系统中发挥着重要作用。使用MCC950治疗会削弱对甲型流感病毒的早期保护性免疫反应[123］．肺炎和肠胃炎等感染被证明是阿纳金拉治疗中最常见的严重不良事件[124］．因此，将NLRP3及其产物作为治疗靶点需要谨慎考虑。

结论

NLRP3通过介导IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的作用，参与了许多炎症免疫相关疾病，包括SSc。本文综述了NLRP3及其与SSc中自身免疫功能障碍、血管损伤、皮肤纤维化和内脏器官的潜在联系。尽管结论相互矛盾，但NLRP3可能在SSc的发病机制中发挥潜在作用，并为SSc的治疗提供了有前途的见解。

数据和材料的可用性

所有数据均可从通讯作者处获得。

缩写

SSc:

系统性硬化病

PRR:

模式识别受体

PAMP时:

其分子模式

潮湿:

有关分子模式

NLR:

核苷酸结合寡聚结构域样受体

IL:

白介素

TLR:

toll样受体

CLR:

c型凝集素受体

RLR:

维甲酸诱导型基因i样受体

规律:

黑色素瘤2样受体缺失

远程雷达:

富亮氨酸重复

PYD:

Pyrin域

干扰素:

干扰素

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

系统性红斑狼疮:

系统性红斑狼疮

MyD88:

髓系分化第一反应基因-88

行动:

Toll-IL-1受体

GSDMD:

Gasdermin D

Nterm:

n端细胞死亡域

mtDNA:

线粒体DNA

mtROS:

线粒体活性氧种类

NEK7:

有丝分裂a相关激酶7中没有

ECM:

分泌细胞外基质

BLM:

博来霉素

M1:

经典激活巨噬细胞

M2:

选择激活巨噬细胞

TGF -β:

转化生长因子β

Th:

辅助T

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

PTPN22:

蛋白质酪氨酸磷酸酶N22

电子商务:

内皮细胞

VEGF:

血管内皮生长因子

多环芳烃:

肺动脉高压

PBMC:

外周血单个核细胞

等:

内皮素

没有:

一氧化氮

FMT:

Fibroblast-to-myofibroblast过渡

夫人:

修改Rodnan皮肤厚度评分

TNFAIP3:

全身的肿瘤坏死因子-α蛋白3

BHB:

β羟基丁酸

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确认

感谢国家自然科学基金项目(No. 82161138022)和上海市浦江青年风湿病专家培训项目(No. 82161138022)的资助。SPROG2106)。

资金

国家自然科学基金项目(No. 82161138022)和上海市浦江青年风湿病专家培训项目(No. 82161138022)的资助。SPROG2106)。

作者信息

作者和联系

  1. 200040上海市乌鲁木齐中路12号，复旦大学附属华山医院风湿科

    林聪，蒋志兴，曹玲，邹河建，朱晓霞

  2. 复旦大学风湿病、免疫与过敏研究所，上海

    林聪，蒋志兴，曹玲，邹河建，朱晓霞

作者
  1. 丛琳
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  2. Zhixing江
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  3. 凌曹
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  4. 和舰邹
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  5. 庐山逍夏朱
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贡献

CL负责资料收集和稿件起草。ZJ和LC参与了文献检索和选择。XZ和HZ对稿件的修改贡献很大，投入很大。所有作者都审阅了手稿。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到庐山逍夏朱．

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不适用。

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林聪，蒋志强，曹磊。et al。NLRP3炎性小体在系统性硬化症中的作用。关节炎Res其他24196(2022)。https://doi.org/10.1186/s13075-022-02889-5

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