使用TNF抑制剂对类风湿关节炎患者新诊断癌症的风险:一项全国性队列研究

背景

在类风湿性关节炎(RA)患者中使用肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂引起了人们对癌症风险的安全担忧，但研究结果仍存在争议。这项迄今为止规模最大的全国性研究比较了韩国RA患者中TNF抑制剂使用者与非生物疾病修饰抗风湿药物(nbDMARD)使用者的癌症风险。

方法

从韩国国家健康信息数据库检索了2005年至2016年期间所有被诊断为风湿性关节炎的合格患者的数据。一对一匹配的患者由匹配的队列组成。采用每1000人年的发病率和发病率(IR)来估计发生全类型和部位特异性癌症的风险。采用Cox回归模型估算调整风险比(HR)和95%置信区间(CI)。

结果

在匹配前队列的22,851例患者中，4592例患者被纳入匹配队列。与nbDMARD队列相比，TNF抑制剂治疗始终与较低的癌症风险相关(IR / 1000人年，6.5 vs. 15.6;调整人力资源,0.379;95%可信区间,0.255 - -0.563)。胃肠道癌TNF抑制剂组的调整HR (95% CI)明显低于nbDMARD组(0.432;0.235-0.797)，乳腺癌(0.146;0.045-0.474)、泌尿生殖癌(0.220;0.059 - -0.820)。

结论

TNF抑制剂的使用与癌症发展的风险增加无关，相反与韩国RA患者癌症发病率较低有关。谨慎的解释是不需要过度简化研究结果作为肿瘤坏死因子抑制剂的癌症保护作用。需要进一步的研究将声明和临床数据联系起来以证实我们的结果。

类风湿性关节炎(RA)是一种全身性自身免疫疾病，可导致主要共病和死亡[1］．由于RA的自身免疫发病机制，以及RA和恶性肿瘤的常见病因，RA被认为会增加癌症的风险[2］．风湿性关节炎疾病活动性和并发症的升高也与癌症风险的增加有关[3.，4］．此外，据报道，风湿性关节炎的常规治疗，如甲氨蝶呤等非生物性疾病修饰抗风湿药物(nbDMARDs)可通过改变正常免疫监测加速癌症发展[5］．

最近，生物dmard已被开发出来，包括肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，如阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗和戈利单抗，使疾病控制更加有效[6］．然而，TNF抑制剂的引入引起了人们对癌症风险的安全担忧。尽管TNF-α是一种促炎细胞因子，参与风湿性关节炎的慢性炎症和癌症的发展和进展[7，8，9]，它还通过自然杀伤细胞和CD8淋巴细胞在抗感染和杀伤肿瘤细胞方面发挥重要作用[10，11，12］．因此，使用TNF抑制剂治疗可能损害免疫力，从而增加感染和癌症的潜在风险。

在此背景下，以往关于使用TNF抑制剂治疗RA患者的癌症风险的研究结果存在争议[1，13，14，15，16，17，18］．Bongartz等报道肿瘤发病率显著升高，但Wu等报道TNF抑制剂治疗可降低癌症风险[1，15］．对于部位特异性癌症，Raaschou等和Hellgren等报道称，鳞状细胞癌和淋巴瘤的风险几乎翻倍[19，20.]，而其他研究发现，这些类型的癌症与TNF抑制剂治疗之间没有关联[21，22］．

这项全国性队列研究评估了使用TNF抑制剂治疗的韩国RA患者发生全类型和部位特异性癌症的风险，并使用国家管理数据库将其与使用nbdmard治疗的患者进行了比较。

在本研究中，我们使用了来自国家健康保险服务-国家健康信息数据库(NHIS-NHID)的数据[23]，这是一个纵向数据库，载有涵盖韩国96.3%以上人口的约5,000万国民保险订户的医疗保健记录和理赔数据[24］．该研究获得了首尔大学医院机构审查委员会(No. 1710-112-897)的批准。

研究人群

我们使用先前开发并验证的NHIS-NHID算法检索2002年至2016年所有M05* RA诊断代码(国际疾病分类(ICD)-10)和生物制剂dmard处方(TNF抑制剂和非TNF生物制剂，包括阿巴拉西普、利妥昔单抗、托珠单抗和托法替尼)或nbdmard处方(奥拉诺芬、硫唑嘌呤、巴西胺、环磷酰胺、环孢素、d -青霉胺、羟基氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤，米诺环素，米西瑞宾，柳氮磺胺，他克莫司，霉酚酸酯)。该算法在满足1987年ACR的RA分类标准中的4项及以上时，具有较高的灵敏度、阳性预测值，准确率分别为94.5、92.4和90.3% [25］．我们排除了接受医疗援助津贴的患者(约占韩国人口的3%)[26]，因为许多数据缺失，在指标日期之前至少3年有风湿性关节炎或癌症病史，年龄在19岁以下，使用非tnf生物制剂的患者。服用TNF抑制剂或nbdmard不足6个月的患者以及TNF抑制剂依从性差的患者(定义为覆盖天数比例(PDC)低于0.8)也被排除在外。符合条件的患者构成匹配前队列，代表整个研究人群。通过将1:1 TNF抑制剂用户与nbDMARD用户进行匹配，建立了匹配队列，以实现更可控的分析(图1)。1)．两组患者的年龄、性别、合并症、Charlson合并症指数评分以及开始nbDMARD治疗的年份进行匹配。

在NHIS计划下，TNF抑制剂处方仅允许用于符合美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR) RA诊断标准的患者[27]， 28关节评估(DAS28)疾病活度评分超过5.1分，x线片显示关节损伤3.2-5.1分，使用两种或两种以上nbdmard治疗至少6个月无效。根据该报销政策和排除标准，TNF抑制剂队列包括使用TNF抑制剂治疗至少6个月和在此之前使用nbdmard治疗至少6个月的患者。nbDMARDs队列的受试者仅使用nbDMARDs至少6个月，未使用任何生物DMARDs。

后续

随访时间从指数日至2016年12月31日或事件日(以先发生者为准)。任何后续的损失都会被审查。TNF抑制剂使用者的指标日期定义为TNF抑制剂处方的第一个日期。从匹配的TNF抑制剂使用者的指数日起，对nbDMARD使用者进行随访。从服用nbDMARD处方的第一天开始，对匹配前队列中的nbDMARD患者进行随访。2)．

有趣的结果是在随访中被诊断为癌症。癌症事件被确定为入院时带有至少一种癌症诊断代码和化疗、放疗或手术的治疗代码[28］．主要结局为全类型癌症(ICD-10编码C11* -C97 *)，次要结局为部位特异性癌症(ICD-10编码C11* -C14 *为口咽癌，C15* -C26 *为胃肠道癌，C15* -C16 *和C170为上消化道癌，C18* -C20 *为结直肠癌，C22*为肝脏癌，C23* -C25 *为胆道癌，C3*为呼吸道癌，C40* -C41 *为骨和软组织癌，C43* -C44 *为皮肤癌[C43*为黑色素瘤，C44*为非黑色素瘤]，C50*为乳腺癌，C51* -C58 *为妇科癌，C60* -C68 *用于泌尿生殖系统，C70* -C72 *用于中枢神经系统，C73* -C75 *用于内分泌，C81* -C86 *， C88*， C90* -C96 *用于血液学，C81* -C85 *和C96*用于淋巴瘤)。在索引日期后12个月内的事件个案已被审查。

混杂控制

调整后的混杂变量包括年龄;性;共病包括高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肝病(CLD)、心血管疾病(CVD)、慢性阻塞性肺病(COPD)和消化性溃疡(PUD);Charlson共病指数评分[29];疾病持续时间;nbdmard、非甾体抗炎药(NSAIDs)和口服皮质类固醇的PDC;和收入。

在合并症中，根据ICD-10编码(高血压为I10* -I13 *和I15*，血脂异常为E78*，糖尿病为E10*-E14*)和相关药物处方进行识别[26］．CLD被确定为病毒性肝炎(B15*-B19*)、酒精性肝病(K70*)或其他CLD和肝硬化(K73*或K74*)的ICD-10编码[30.］．根据缺血性心脏病(I20*-I25*)、心力衰竭(I50*)、缺血性卒中(I63*、I65*或I66*)、短暂性缺血发作(G45*)、动脉粥样硬化(I70*)或主动脉瘤(I71*)的ICD-10编码定义CVD [31］．慢性阻塞性肺病确诊年龄为40岁或以上，ICD-10编码(J43*或J44*)，使用甲基黄嘌呤或吸入器治疗慢性阻塞性肺病[32］．最后，基于ICD-10编码(K25*-K27*)和使用质子泵抑制剂对PUD进行识别[33］．共病及Charlson共病指数评分[29]是在指数日起一年内确定的。疾病持续时间定义为从首次使用nbdmard到指标日的时间。药物治疗记录从索引日至随访结束。PDC的计算方法为处方覆盖天数除以每个患者的随访天数。指数日收入前30%和后30%的患者分别被划分为高收入和低收入，其他患者被划分为中等收入。所有其他变量均按索引日期确定。

统计分析

描述性统计用于总结基线特征并估计癌症发病率和每1000人年的发病率。使用Cox回归模型(或匹配队列的条件Cox回归模型)通过多变量分析估计调整风险比(HRs)和95%置信区间(ci)。显著性水平设为0.05。亚组分析按年龄、性别、疾病持续时间、使用TNF抑制剂和nbDMARD的类型和持续时间以及发生事件的时间进行。我们使用SAS 9.4软件(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)进行所有分析。

灵敏度分析和方法验证

初步分析癌症发展的滞后时间为12个月。我们通过将滞后时间改为0、6、24、36和60个月来进行敏感性分析，以评估我们研究结果的稳健性。

我们将肺结核发展的风险作为方法验证的阳性对照结果进行了评估，因为在RA患者中使用TNF抑制剂会增加肺结核的风险已被证实[34］．在该指标日期之前有结核病史的受试者被排除在结核病风险分析之外。阳性对照结果的定义基于结核病ICD-10诊断代码A15* -A19 *和U84*，以及按照之前开发的算法至少使用三种抗结核药物的处方[35］．使用Cox回归模型(或匹配队列的条件Cox回归模型)来估计调整后的hr和95% ci，在调整年龄、性别、共病(糖尿病、慢性肝病和慢性阻塞性肺疾病)、Charlson共病指数评分和开始使用nbDMARD的年份后。

研究队列的基线特征

在韩国NHIS-NHID中，共确认了62419名RA患者。其中，我们排除了8853/62,419名医疗补助受益人，22,745/53,566名有RA治疗史的患者，1388/30,821名筛查期间有癌症病史的患者，532/29,433名小于19岁的患者，2351/28,901名接受非TNF生物制剂治疗的患者，3699/26,550名接受TNF抑制剂或nbdmard治疗的患者，疗程少于6个月或TNF抑制剂依从性较差的患者。其余22,851例患者构成匹配前队列。其中，3286例属于TNF抑制剂组，19,565例属于nbDMARD组。然后根据“方法，结果匹配队列为4592例患者(图。1)．

TNF抑制剂组和nbDMARD组的总体基线特征很好地平衡了，所有匹配变量显示出小于0.1的标准化差异值(表1)．平均年龄为50.3±13.09岁，匹配后两组均为78.7%为女性，与前人对韩国RA人群的研究相似[13，36］．

TNF抑制剂的使用与癌症发展之间的关系

匹配前TNF抑制剂组和nbDMARD组每1000人年的新诊断癌症发病率分别为6.5和15.0，匹配后分别为6.5和15.6。使用Kaplan Meyer分析估计匹配前和匹配队列无事件患者的比例(图S1)．多变量分析发现TNF抑制剂的使用始终与癌症发展的低风险相关(调整HR, 0.492;95% CI，匹配前0.351-0.688;调整人力资源,0.379;95% CI，匹配后0.255-0.563;表格2)．心血管疾病与癌症风险呈负相关(调整HR, 0.867;95% CI 0.761-0.987)，而较高的年龄、男性、存在慢性肝病、nbDMARDs、皮质类固醇和非甾体抗炎药的高PDC与癌症发展的风险增加相关。其中，在匹配队列中，皮质类固醇引起的PDC也与患癌症的高风险相关(调整HR, 4.418;95%置信区间,1.495 - -13.055;表的年代1)．

TNF抑制剂的使用与部位特异性癌症发展之间的关系

在匹配前队列中，对位点特异性癌症的多变量Cox回归分析发现，在胃肠道方面，TNF抑制剂使用者的调整HR (95% ci)显著低于nbDMARD使用者(调整HR, 0.432;95% CI, 0.235-0.797)，乳腺(调整HR, 0.146;95% CI, 0.045-0.474)和泌尿生殖系统(调整HR, 0.220;95% CI, 0.059-0.820)癌症。在匹配队列中，未观察到TNF抑制剂的使用与部位特异性癌症发展之间的显著关联。在本研究中，皮肤癌或血液恶性肿瘤的风险与TNF抑制剂的使用无关(表3.)．

亚组和敏感性分析

在匹配队列中，按年龄组、性别、TNF抑制剂和使用nbDMARD的类型和持续时间、疾病持续时间和事件发生时间进行的亚组分析显示，在TNF抑制剂队列中，调整后的癌症hr一贯倾向于较低(表S2)．基于匹配队列中各种癌症发展滞后时间的敏感性分析显示，TNF抑制剂队列的癌症风险趋于持续较低(表S3.)．

使用TNF抑制剂发展结核病的风险

在匹配的(调整HR: 2.816;95% CI, 1.243-6.383)，但不匹配队列(调整后的HR, 0.886;95%可信区间,0.612 - -1.283)。

这是迄今为止评估韩国RA患者使用TNF抑制剂后新诊断癌症风险的最大研究。研究数据包括韩国NHIS- nhid中自2002年第一个TNF抑制剂引入NHIS至2016年以来的所有TNF抑制剂申请。

研究结果表明，在匹配前后，TNF抑制剂队列的癌症发展风险明显低于nbDMARD队列。这一发现与之前几项使用索赔数据的研究一致。吴等人。[1和Lan等人。[14]报告台湾人群的调整hr分别为0.63 (95% CI, 0.49-0.80)和0.59 (95% CI, 0.36-0.98)。Cho等人[13]报告了韩国人群的优势比(OR)为0.42 (95% CI, 0.25-0.73)。只有Jung等人的研究报告了韩国人群中不显著的差异(发病率比，0.913;P= 0.546) (36］．另一方面，随机对照试验的meta分析显示，与仅服用nbdmard的患者相比，接受TNF抑制剂的患者患癌症的风险增加或不显著[15，17］．基于德国生物制剂注册的前瞻性队列研究(风湿性关节炎:Beobachtung der生物疗法[RABBIT])和澳大利亚风湿病协会数据库(ARAD)发现肿瘤坏死因子抑制剂的使用在癌症风险方面没有差异[16，18］．在另一项基于瑞典生物制剂注册(ARTIS)的前瞻性队列研究中，在有乳腺癌病史的RA患者中，TNF抑制剂使用者并不比非TNF抑制剂使用者发生更多的乳腺癌复发[37］．

这些相互矛盾的发现可能主要是由于研究设计的差异。在许多研究中，包括荣格等人的研究。[36]的研究发现肿瘤坏死因子抑制剂的使用在癌症风险方面没有差异，两组患者在其病程的不同或随机时间点进行了随访。例如，nbDMARD队列的受试者从nbDMARD治疗开始观察，而TNF抑制剂队列的受试者从TNF抑制剂使用开始观察。在这种情况下，TNF抑制剂队列可能有较长的疾病持续时间和较长的nbDMARD使用时间，因为临床指南和报销政策只允许对nbDMARD难治的患者处方TNF抑制剂。随着疾病的发展，这些差异可能随后导致肿瘤坏死因子抑制剂队列中疾病活动性和并发症的相对增加。重点是，不仅类风湿性关节炎的存在与癌症风险的增加有关，还与类风湿性关节炎的疾病活动有关[3.， nbDMARDs使用[5]，以及肺部疾病等并发症[4］．我们可以通过匹配nbDMARDs开始使用的年份来控制这种潜在的偏差，并从匹配对开始使用TNF抑制剂的日期开始跟踪nbDMARDs队列中的每个受试者(图。2)．这也使我们能够控制随着时间的推移临床环境变化可能产生的偏差。在研究期间开发了几种新的TNF抑制剂，积累了临床经验;因此，生物DMARD的使用在全球有所增加[38］．临床指南也多次修订。除非加以控制，否则随着时间的推移，这些变化可能会影响患者的选择和结果。该研究设计可能得到了许多成功的TNF抑制剂随机对照试验的支持，在这些试验中，nbDMARD患者从服用安慰剂开始就进行了随访，而不是从服用nbDMARD开始，如英夫利昔单抗的标志性试验——RA的抗TNF治疗[39］．

由于慢性炎症与癌症的发病机制有关，TNF抑制剂的抗炎作用已被认为在降低癌症风险方面发挥作用[40］．研究发现，在体外和体内，TNF抑制剂可通过干扰TNF-α相关的肿瘤促进炎症信号来抑制肿瘤进展[41，42，43］．据报道，另一类抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)也与降低癌症风险有关，尤其是乳腺癌、结肠直肠癌和泌尿生殖系统癌症[44，45，46，47，48，49］．巧合的是，在本研究的次要终点分析中，使用TNF抑制剂治疗的患者发生这三种癌症的风险显著降低。从理论上讲，可以期望诸如非甾体抗炎药和肿瘤坏死因子抑制剂等具有抗炎作用的药物能够通过控制慢性炎症来降低癌症风险。然而，需要谨慎的解释，因为有消炎作用的药物也会保护癌症的推论是一种危险的过度简化。癌症风险与抗风湿药物之间的确切机制和关联程度尚不清楚，需要进一步研究。

最后，围绕癌症风险和TNF抑制剂的持续问题可能已经塑造了医生的行为。例如，医生可能避免给临床判断为癌症高风险的患者开TNF抑制剂处方，从而影响了TNF抑制剂使用者患癌症的风险。

在除TNF抑制剂外影响癌症风险的因素方面，在匹配前基于队列的多变量分析中，年龄增加、男性、存在慢性肝病、nbDMARDs、皮质类固醇和非甾体抗炎药的高PDC与癌症发生呈正相关。年龄、性别和慢性肝病被确定为致癌危险因素[50］．抗风湿药物的高PDC可能表明风湿性关节炎疾病的高活性，这已经被认为是癌症发展的加速因素[51］．在上述抗风湿药物中，增加皮质类固醇的使用仍然是匹配队列中发生癌症的重要危险因素。这一发现与之前一项关于皮质类固醇对RA患者皮肤癌风险影响的研究结果一致(调整后的OR, 2.96;95%可信区间，累积剂量大于10 g的糖皮质激素为1.67-5.22)[52］．在我们的研究中，心血管疾病患者患癌症的可能性较低。同样，Wu等人报道了RA患者缺血性心脏病和癌症之间的负相关(调整HR, 0.70;95% ci, 0.54-0.92) [1］．这些作者提到了癌症和使用缺血性心脏病药物(包括非甾体抗炎药)之间的独立联系，这使得这种联系值得进一步研究。

这项研究有几个局限性。与使用索赔数据的许多其他研究一样，无法获得家族史、吸烟和饮酒、体重指数等变量和实验室数据，特别是关于疾病活动的数据。我们调整了使用抗风湿药物作为疾病活动的替代标记物。然而，未调整风险变量的患者可能仍较少获得TNF抑制剂，降低了TNF抑制剂使用者的癌症风险。其次，匹配队列的样本量不足以估计位点特异性癌症的风险。随访时间也相对较短(在匹配队列中TNF抑制剂使用者和非使用者分别为3.9±2.3年和3.7±2.3年)，因为这是一个偶发RA队列。第三，我们无法获得《国家卫生信息系统》未涵盖药物的使用数据。因此，我们的研究结果可能被私人采购或临床试验参与的TNF抑制剂的无保险使用所混淆。最后，我们使用了一种算法来识别癌症[28而不是使用高质量的癌症登记数据进行结果检测。这可能会导致分类错误和选择偏差。因为根据算法，只有住院的事件才被确定为癌症，通常不需要住院诊断的皮肤癌最有可能被遗漏，特别是在TNF抑制剂非使用者中，他们很少需要住院。为了克服本研究的这些不足，需要在声明和临床数据之间建立数据链接。

另一方面，与以往的研究相比，本研究有几个优势。我们使用了NHIS-NHID所能提供的最长时间的全国行政数据。由于韩国提供全民健康保险服务，我们能够扩大样本量，最小化选择偏差，获得15年的数据，从而提高使用该数据源检测罕见癌症事件的统计能力。它也允许一个坚实的研究设计。我们可以只包括RA事件病例，说明使用TNF抑制剂的时间，并匹配使用nbDMARD的开始年份。最后，我们通过显示在匹配的TNF抑制剂队列中结核病风险增加来证实该研究的有效性。在匹配之前的队列中，缺乏显著性被认为是由于研究早期的结核病筛查相对不严格[35]，当更多的患者加入nbDMARD队列而不是TNF抑制剂队列时。在解释未匹配的数据时需要谨慎，因为未能确认结核病风险增加以及缺乏匹配。另一方面，关于癌症发展的各种滞后时间的敏感性分析也证实了研究结果的稳健性。延迟60个月时的不显著性可能是由于匹配队列的样本量较小(表S3.)．

总之，我们证明了TNF抑制剂的使用与癌症发展风险的增加无关，相反与韩国RA患者癌症发病率的降低有关。谨慎的解释是不需要过度简化研究结果作为肿瘤坏死因子抑制剂的癌症保护作用。我们需要进一步的模拟研究或将声明与临床数据相联系的研究来证实我们的结果。

应要求提供复制结果所需的计算代码。根据数据使用者协议，我们不能提供NHIS-NHID的数据，但可以向NHIS-NHID要求数据。

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

nbDMARDs:

非生物的抗风湿疾病治疗药物

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

NHIS-NHID:

国家健康保险服务-国家健康信息数据库

诊断结果:

国际疾病分类-10

PDC:

所覆盖的天数比例

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

小时:

风险的比率

顺式:

置信区间

或者:

优势比

不适用。

该研究得到了韩国卫生和福利部通过韩国卫生产业发展研究所(KHIDI)提供的韩国卫生技术研发项目赠款的支持(赠款编号:HC17C0069)。

作者和联系

1. 韩国京畿道抱川市CHA大学药学院药学系和药学科学研究所

   Boyoon崔

2. 韩国首尔冠岳区冠岳路1号首尔国立大学药学院和药学研究所，邮编08826

   朴铉镇，宋允京，金仁和，吴贞美

3. 大邱天主教大学药学院，庆北庆山市，韩国

   Yun-Kyoung歌

4. 韩国江原春川市江原国立大学医学院内科风湿病科

   Yoon-Jeong哦

贡献

BC:概念化，形式分析，调查，方法论，写作-原创稿准备。HP:数据管理，形式分析，验证。概念化、方法论、资金获取。概念化，调查，方法论。IK:方法论，监督，写作审查和编辑。JO:构思，资金获取，监督，写作审查和编辑。作者们阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到荣格Mi哦．

伦理批准和同意参与

该研究获得了首尔大学医院机构审查委员会(No. 1710-112-897)的批准。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有竞争利益。

出版商的注意

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

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