甲氨蝶呤在接受pegloticase (MIRROR)治疗的无控制痛风患者中提高有效率的多中心、疗效和安全性研究:一项开放标签研究的长期扩展期间，12个月的疗效、安全性、免疫原性和药代动力学发现

背景

文献提示免疫调节联合治疗可提高接受pegloticase治疗的未控制/难治性痛风患者的应答率。MIRROR开放标签试验显示，pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗6个月的应答率为79%，而pegloticase单一治疗应答率为42%。这里列出了长期疗效/安全性数据。

方法

纳入未控制的痛风患者(血清尿酸[SU]≥6 mg/dL和SU≥6 mg/dL，尽管有降尿酸治疗[ULT]、ULT不耐受或功能受限痛风)。排除免疫功能低下、G6PD缺乏、严重肾脏疾病或甲氨蝶呤禁忌症的患者。口服甲氨蝶呤(15 mg/周)和叶酸(1 mg/天)在pegloticase治疗4周之前和期间。12个月的应答率(SU < 6mg /dL, 12个月时≥80%)，与基线相比SU的52周变化和延伸安全性进行了检查。对接受1次以上pegloticase输注的患者进行疗效分析。检测了药代动力学(PK)/抗药物抗体(ADAs)，并与疗效/安全性结果相关。

结果

14例患者(均为男性，49.3±8.7岁，13.8±7.4年痛风病史，治疗前SU 9.2±2.5 mg/dL)。3名患者在24周前无反应并停止了研究治疗，1名患者在24周时按方案退出研究(在延长治疗修改之前登记)，10名患者在研究中一直持续到第52周。在这10人中，8人完成了52周的pegloticase +甲氨蝶呤治疗，12个月有反应。其余两名患者在第24周停用pegloticase +甲氨蝶呤(达到治疗目标)，并继续在研究中观察(由医生酌情处方别嘌醇);其中一个在12个月时仍有反应。52周时，与基线相比，SU的变化为−8.2±4.1 mg/dL (SU 1.1±2.4 mg/dL，n= 10)。痛风发作在治疗早期很常见，但在治疗中逐渐减少(第1-12周，13/14周[92.9%];第36 - 52,2 /8周[25.0%])。1例患者从败血症(严重的AE)恢复。两名无反应者出现高ADA滴度;较少的患者出现低谷浓度(C_最小值)低于定量限制(BQL)和中位数C_最小值(1.03µg/mL vs. BQL)高于pegloticase单药治疗试验。

结论

Pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗耐受良好超过12个月，持续降低SU，进行性痛风发作减少，没有新的安全问题。抗体/PK结果表明甲氨蝶呤衰减ADA的形成，与较高的治疗应答率一致。

试验注册

ClinicalTrials.gov,NCT03635957．注册于2018年8月17日。

痛风是一种常见的炎症性关节炎，由尿酸钠沉积引起的慢性血清尿酸水平升高(SU > 6 mg/dL)。尿酸单钠晶体可引起慢性全身性炎症，即使是在急性痛风发作期间[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ］．此外，高尿酸血症与多种共病有关，包括高血压[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ，心血管疾病[5，6，7，8，2022世界杯南美区预选赛 )、糖尿病(2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ，肾脏疾病[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ]，代谢综合症[2022世界杯南美区预选赛 ]，以及较高的死亡率[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ］．痛风治疗指南建议将SU维持在至少6毫克/分升以下[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ]，但由于降尿酸治疗(ULT)未得到充分利用，一些患者无法达到这一目标[2022世界杯南美区预选赛 ]，患者不依从性[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ， ULT不耐受，或ULT无效[2022世界杯南美区预选赛 ］．结果，估计10%的患者可能发展为无法控制的痛风[2022世界杯南美区预选赛 ]，会显著损害患者的生活质量和身体功能[2022世界杯南美区预选赛 ］．

Pegloticase是一种聚乙二醇尿酸酶，是fda批准的治疗成人痛风失控患者的一种疗法，对降低SU非常有效[2022世界杯南美区预选赛 ］．需要注意的是pegloticase只在美国上市。重组酶通过将尿酸转化为尿囊素(一种容易被肾脏排出的水溶性分子)来迅速降低SU。尽管对治疗的最初反应很强烈，但许多患者对治疗产生了抗药物抗体(ADAs)，无法完成整个疗程的治疗。pegloticase单药治疗的临床试验发现，42%的治疗应答率(应答者定义为在治疗的第3个月和第6个月中，SU < 6.0 mg/dL的时间为80%或以上的患者)，大约四分之一(26%)的患者在未遵循SU输注前监测方案时出现输注反应(IRs) [2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ］．接触pegloticase后产生的抗pegloticase抗体与降低尿酸作用的丧失(通过增加pegloticase清除率)和IRs风险升高有关[26，27，2022世界杯南美区预选赛 ］．从2017年开始，免疫调节联合治疗与甲氨蝶呤在现实环境中的成功报道[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 和来氟米特[2022世界杯南美区预选赛 ]和在硫唑嘌呤(三重开放标签)的临床试验环境中[2022世界杯南美区预选赛 ]，甲氨蝶呤(MIRROR开放标签试验)[2022世界杯南美区预选赛 ]和霉酚酸酯mofetil在一项随机安慰剂对照临床试验(配方试验)中[2022世界杯南美区预选赛 ］．可能与这些报道有关的是，在美国，pegloticase的免疫调节使用正在增加[2022世界杯南美区预选赛 ］．2015年，约2%的pegloticase治疗的患者同时接受了免疫调节治疗，而2019年，15%的pegloticase新患者也接受了免疫调节联合治疗[2022世界杯南美区预选赛 ］．最初的MIRROR开放标签临床试验报告描述了6个月的结果[2022世界杯南美区预选赛 ]，但长期的安全性和有效性尚未发表。在这里，描述了12个月的疗效结果，以及药代动力学(PK)和免疫原性发现。

研究人群

该研究人群在其他地方已有详细描述[2022世界杯南美区预选赛 ］．简单地说，18 - 65岁无控制痛风患者被考虑纳入试验登记。如果患者在筛查时SU水平≥6mg /dL，并且至少有以下情况之一是正确的:他们在口服ULT时无法维持SU < 6mg /dL，他们对当前的ULT有不耐受，或存在限制患者功能的颊质沉积(临床或双能量计算机断层扫描[DECT]检测到)。主要排除标准包括筛查前2周以内严重急性细菌感染、严重慢性/复发性细菌感染、免疫功能低下状态、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症(筛查时检测)、严重慢性肾损害(肾小球滤过率[GFR] < 25 mL/min/1.73 m)²或正在透析)，或肝病(丙氨酸转氨酶[ALT]或天冬氨酸转氨酶[AST] > 3倍上限)。

研究药物

所有入选的患者按计划接受4周口服甲氨蝶呤(15 mg/周，磨合期)，然后同时接受pegloticase(每2周输注8 mg)和甲氨蝶呤(每周口服15 mg)治疗，持续至52周(治疗期间)。如前所述，该研究的第一份报告报告了6个月的研究结果[2022世界杯南美区预选赛 ]的研究中，甲氨蝶呤剂量的选择是基于使用甲氨蝶呤作为联合治疗时其他生物制剂的持久性增强、发表的风湿病专家意见和研究顾问委员会的建议。最初的方案包括24周的治疗期，但方案修正案将治疗期延长到52周。在磨合期和治疗期，患者也接受每日1毫克口服叶酸。所有患者被要求在开始pegloticase治疗前至少1周开始痛风耀斑预防(秋水碱，非甾体抗炎药[NSAIDs]，和/或治疗医师选择的低剂量强的松[≤10 mg/天])，按照美国风湿病学会指南继续耀斑预防[2022世界杯南美区预选赛 ］．当症状确实发生时，根据治疗医师的判断，使用非甾体抗炎药、秋水仙碱、皮质类固醇和关节内类固醇注射进行治疗。

患者在每次pegloticase输注前给予标准的IR预防。这包括注射前一天和注射早晨口服非索非那定(60或180 mg)，注射早晨口服对乙酰氨基酚(1000 mg)，每次注射前立即静脉注射糖皮质激素(200 mg氢化可的松或125 mg甲基强的松龙)。SU监控协议[2022世界杯南美区预选赛 ]，以降低IRs的风险。如果患者在第2周后连续两次SU测量值高于6mg /dL，则停止pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗。

研究过程

从筛选到第6个月的研究程序已在前面描述过[2022世界杯南美区预选赛 ］．简单地说，筛查包括研究资格确认、患者的医史和手术史(包括伴随用药)、体检、痛风评估(包括发作史)和实验室检测(SU测量、血液学、临床化学)。确认合格后，患者在筛查的2周内开始4周甲氨蝶呤磨合期(−4周)，并在第2周返回进行体检、实验室、痛风发作和安全评估。

Pegloticase治疗在第1天开始(在Pegloticase治疗期间继续使用甲氨蝶呤和叶酸)，最长持续时间为52周。患者每2周返回进行随访评估(伴随药物更新、体检)和pegloticase输注[见附加文件]2022世界杯南美区预选赛 ］．每次研究访视的安全性评估包括不良事件(AE)评估和用于实验室测量和SU监测的血液/尿液采样。使用已发表的风湿学不良事件通用术语标准(CTCAE)分级系统(1 =轻度，2 =中度，3 =严重，4 =危及生命)来确定声发射的严重程度[2022世界杯南美区预选赛 ］．当记录了痛风耀斑时，根据关节疼痛、关节肿胀和休息时的疼痛水平，使用标准化耀斑分级系统评估严重程度[2022世界杯南美区预选赛 ］．

药代动力学与抗药物抗体

分别于第1天和第4、8、22和36周时采集pegloticase输注前后的血液样本进行PK评价。在第10周、14周、18周、22周和52周滴注pegloticase前也采集样本。收集所有患者输液前的血液样本，在第1天和第2、4、6、8、10、14、18、22、24、36和52周，通过测定抗peg和抗尿酸酶免疫球蛋白G (IgG)抗体(ADAs)来评估pegloticase的免疫原性。一小部分患者在第1周和第7周进行了额外的访问(非输注访问)，期间采集血液样本进行PK和抗体评估。在第1天和第4、8、22、24和36周采集输注前血液样本，测量红细胞中的甲氨蝶呤聚谷氨酸(mtx - pg 1 ~ 5)。

分析化验

使用经过验证的酶/荧光法(加拿大魁北克省塞纳维尔查尔斯河实验室)测定血清中Pegloticase浓度。定标范围为0.6 ~ 10µg/mL。采用有效的酶联免疫吸附试验(抗pegloticase/PEG，抗尿酸酶;精准医学，Redwood City, CA, USA)。整齐血清耐药水平< 0.02µg/mL。测量MTX- pg1至5红细胞浓度由夸张公司进行(AVISE®MTX试验;Vista, CA, USA)使用液相色谱-质谱法[2022世界杯南美区预选赛 ］．

Pegloticase药代动力学分析

采用两种方法分析血清pegloticase浓度数据，以评估甲氨蝶呤联合治疗对pegloticase PK的影响。首先，pegloticase暴露(观察到的中位峰值浓度[C_马克斯和波谷浓度[C_最小值与以往单药治疗3期临床研究(C0405和C0406)的观察值进行比较[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ］．其次，本研究中观察到的甲氨蝶呤联合治疗的pegloticase浓度与基于3期数据的人群PK模型的单药治疗后pegloticase浓度的90%预测带重叠[2022世界杯南美区预选赛 ］．模拟400例平均体表面积2.12 m的患者，每2周静脉输注8 mg，共输注12次后pegloticase的药代动力学特征²(变异系数百分比= 13.3%)。种群PK模拟使用NONMEM 7.4 (ICON Development Solutions, ellison City, MD, USA)完成。

统计方法

主要疗效终点是第6个月期间应答者的比例(SU < 6mg /dL的6个月≥80%)，在其他地方已经有充分报道[2022世界杯南美区预选赛 ］．这里描述的次要和探索性疗效目标包括第3、9和12个月期间治疗应答者的比例(≥80%的检查时间内SU < 6 mg/dL);第3和第6个月的总有效率;以及SU在第14、24、36和52周较基线的平均变化。计划样本量为12-16名患者，如果至少有10/13(77%)名患者对主要终点有反应(pegloticase关键试验中第6个月pegloticase有反应的比例[43.5%]，则该样本量将证明比pegloticase单药治疗在统计学上有更高的有效率[2022世界杯南美区预选赛 ])，基于5%类型1误差的精确比例测试。较长期(9个月、12个月)疗效终点没有建立历史比较。

所有的疗效和安全性分析都是在改良意向治疗(mITT)人群中进行的，定义为所有接受至少1剂pegloticase的患者。连续变量以访问次数总结为均数±标准差，分类变量总结为n(%)。SU值低于定量限值(BQL)设置为零进行分析。使用ITT人群(定义为至少接受1剂甲氨蝶呤的所有患者)在试验期间收集的数据也进行了安全性分析。通过访问总结ADAs(抗聚乙二醇和抗尿酸酶)阳性的发生率和效价。

在2018年9月至2019年4月期间，对17名患者进行了研究资格筛选。15例患者开始甲氨蝶呤磨合期，构成ITT人群。14例患者完成了整个4周的磨合期(1例患者在第2周后失去随访)，开始pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗，并组成了第24周的mITT人群。正如已经报道的，14例中有11例完成了24周的pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗，6个月的应答率为79% (95% CI 49.2 - 95.3%;3例患者在24周前因SU升高停用pegloticase) [2022世界杯南美区预选赛 ］．在第24周继续治疗的11名患者中，8名患者继续治疗到第52周，2名患者在第24周达到痛风治疗目标(由治疗研究者确定)，停止研究治疗，但继续在研究中观察到第52周，1名患者在第24周完成研究(在延长治疗的方案修改之前登记)。其中一名在第24周达到治疗目标的患者在第24周由治疗研究者自行决定开始使用别嘌醇(第1周300 mg/天，第2周600 mg/天，然后300 mg/天，直到第52周)，另一名患者在第26周开始使用别嘌醇(第21周150 mg/天，然后300 mg/天，直到第52周[见附加文件]2022世界杯南美区预选赛 ])。在第24周完成研究的患者不在24周之后的分析中(即，mITTN=第24周后的13)。

表格2022世界杯南美区预选赛 总结了mITT患者基线时的特征。简单地说，患者年龄为49.3±8.7岁，平均痛风病史为13.8±7.4年。在启动pegloticase之前，SU平均为9.2±2.5 mg/dL, 13例(93%)患者出现明显的痛风。

功效的结果

所有8名继续pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗至第52周的患者在第9和12个月期间均有治疗应答。mITT人群Pegloticase应答率在第9个月为10 / 13(76.9%)，在第12个月为9 / 13(69.2%)(表2022世界杯南美区预选赛 )．在第12个月期间没有达到应答标准的4名患者中，所有人都在研究之前停止了治疗(3名患者满足pegloticase停止标准[第4周、第6周和第10周各1名患者])或第24周(1名患者满足治疗目标并停止pegloticase)。启动pegloticase后，SU迅速下降，24周时SU为0.0±0.0 mg/dL(与基线相比变化为−9.3±2.8 mg/dL，n= 11)和1.1±2.5 mg/dL在第52周(从基线−8.2±4.1 mg/dL，n= 10)。在pegloticase +甲氨蝶呤治疗持续到第52周的患者中(n= 8)，第36周和第52周时SU为0.0±0.0(从基线−9.4±3.3 mg/dL变化;无花果。2022世界杯南美区预选赛 、表2022世界杯南美区预选赛 )．在2名在24周停用pegloticase +甲氨喋呤的患者中，在24周开始使用别嘌醇的患者中SU一直< 6 mg/dL到第36周，在26周开始使用别嘌呤醇的患者中SU一直保持到第50周[见附加文件]2022世界杯南美区预选赛 ］．

药物动力学

在治疗过程中，MTX- pg的测量浓度保持不变，表明MTX的给药符合性[见附加文件]2022世界杯南美区预选赛 ］．与甲氨蝶呤联合治疗一般改善pegloticase暴露，导致较低比例的患者C_最小值服用甲氨蝶呤的BQL(5/14[36%]，而未服用甲氨蝶呤的BQL为63/82[77%])，整体上更高C_最小值(中位数[Q1, Q3] 1.03 (BQL, 1.23)µg/mL，与未加甲氨蝶呤的BQL [BQL, BQL]相比，峰浓度略高C_马克斯(中位数[Q1, Q3] 2.11 [1.65, 2.59] μ g/mL与无甲氨蝶呤时的1.51 [BQL, 2.48] μ g/mL;无花果。2022世界杯南美区预选赛 、表2022世界杯南美区预选赛 )．一致地，pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗导致更多的pegloticase浓度高于pegloticase单药治疗的预测中值(整个14天给药间隔为66%，谷浓度为82%，图。2022世界杯南美区预选赛 )．所有无反应者均有pegloticaseC_最小值跨时间点的BQL，而响应者通常有可测量的C_最小值大多数时间点的数值除了两个病人只有C_最小值以上BQL的几次访问(图。2022世界杯南美区预选赛 )．

免疫原性

ADA数据与甲氨蝶呤联合给药时pegloticase疗效和PK改善一致。3例无反应者中有2例ADA滴度增加(1例患者从基线时的< 10滴度增加到第4周的320滴度，1例患者从基线时的40滴度增加到第2周的640滴度)，并与pegloticase暴露的减少和SU增加相对应。第三例无反应者在达到SU停药标准之前接受了5次pegloticase输注。该患者在第一次pegloticase剂量前抗peg抗体滴度呈阳性，但在治疗期间呈阴性。在第6个月，11例应答者中有2例在pegloticase +甲氨蝶呤治疗期间单次抗peg抗体滴度有小幅增加(≤40)。所有其他抗peg抗体滴度测量结果要么为阴性，要么不大于基线水平。其余9例反应者被认为在诱导抗peg抗体方面呈阴性。

安全

10例(66.7%)患者在磨合期间发生AE，包括痛风发作(5例)、恶心(2例)和腹部不适(2例，表2022世界杯南美区预选赛 )．在pegloticase +甲氨蝶呤治疗期间，所有患者都经历了一次或多次的ae，最常见的是痛风发作(13例[92.9%])。患者还出现腹泻、鼻咽炎、上呼吸道感染、肌肉劳损和关节痛(各3例，占21.4%)，见表2022世界杯南美区预选赛 )．报告的研究者观察到一例继发于胆囊炎的细菌性败血症的SAE，认为与研究治疗无关。

输液反应、过敏反应、心血管事件和痛风发作是特别值得关注的ae。1例患者在第5次pegloticase输注(第8周就诊)后出现单次IR。如上文所述[2022世界杯南美区预选赛 ]，研究者描述为轻度咳嗽，在接近注射结束时开始，约1小时后没有治疗就消失了。典型的IR症状(荨麻疹、瘙痒、呼吸短促、出汗、发冷)不存在。在该患者中，SU保持BQL，患者在第6个月达到应答者标准(第24周退出研究)。在任何研究期间均未观察到过敏反应、心血管事件和主要不良心血管事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡和充血性心力衰竭)。13例(92.9%)患者在治疗期间出现痛风发作(2例严重发作)。然而，接受治疗的患者中出现闪光的人数和闪光的频率都随着时间的推移而下降，在治疗的最初12周内，14名患者中有13名(92.9%)患者的4.2±2.3次闪光(范围1-8次闪光)，在37-52周内，8名患者中有2名(25.0%)患者的2.5±0.7次闪光(范围2 - 3次闪光)。2022世界杯南美区预选赛 )．

在磨合期和治疗期仔细监测肝肾功能。筛查时，mITT人群中有3例(21.4%)患者ALT高于正常上限(ULN)， 2例(14.3%)患者AST高于ULN。甲氨蝶呤启动后不久，LFTs出现了轻微的、短暂的增加，在第2周LFTs稳定在ULN以下(图1)。2022世界杯南美区预选赛 a, b). LFTs在第52周保持稳定。2例患者出现1例轻微(1级)LFT升高，在甲氨蝶呤剂量降低后(1例患者在第25周时15 - 10 mg/周[从第37周开始滴定回到15 mg/周]，另1例患者在第2周时)，两例LFT升高均缓解。除此之外，甲氨蝶呤在mITT人群中耐受性良好。一名患者在2次(第9周和第18周)意外减少剂量至12.5 mg/周。在pegloticase +甲氨蝶呤治疗期间，所有3例甲氨蝶呤剂量减少的患者均保持治疗应答。

平均估计肾小球滤过率(eGFR)为84.6±21.7 mL/min/1.73 m²在开始服用甲氨蝶呤之前(第4周)，n= 14)，并在甲氨蝶呤混入和pegloticase +甲氨蝶呤治疗期间保持稳定(图。2022世界杯南美区预选赛 c).平均eGFR为88.3±21.1 mL/min/1.73 m²第24周(与第4周变化，+ 4.2±14.9 mL/min/1.73 m²，n= 11)和80.9±22.4 mL/min/1.73 m²第52周(从第4周变化，−4.0±18.3 mL/min/1.73 m²，n= 10)。

与之前报道的pegloticase单药治疗的应答率相比，甲氨蝶呤联合pegloticase治疗的患者在第6个月保持治疗应答的比例有所增加(42% vs. 79% [2022世界杯南美区预选赛 ])。此外，所有持续使用pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗的6个月有反应者的治疗反应持续到12个月(所有8例患者的SU均< 1 mg/dL)。pegloticase治疗反应的持续时间对于痛风失控的患者至关重要，许多pegloticase是他们最后的医疗选择。

pegloticase治疗反应率的增加几乎可以肯定归因于甲氨蝶呤的添加。Pegloticase在降低SU方面非常有效，但由于针对聚乙二醇基团的ADAs的发展，导致Pegloticase清除增加，许多患者的反应不完全[2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 ］．与历史的3期关键试验数据相比，本次试验的PK和ADA数据表明，甲氨蝶呤降低了pegloticase的免疫原性，延长了pegloticase的生物活性。此前在其他生物制剂(如英夫利昔单抗)中也观察到类似的结果[2022世界杯南美区预选赛 ], adalimumab [2022世界杯南美区预选赛 ，2022世界杯南美区预选赛 和certolizumab pegol [2022世界杯南美区预选赛 ])。中位数pegloticaseC_最小值与未加甲氨蝶呤的BQL相比(1.03 μg/mL)较高，pegloticase患者的比例C_最小值pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗组的BQL (36% vs. 77%)低于pegloticase单药治疗组(两项研究的最低定量限相似)。此外，本次试验中11个主要终点应答者中的2个在pegloticase治疗后的一次就诊中产生了低滴度(≤40)抗peg抗体(其余9个应答者为ADA阴性或未超过其基线ADA水平)。相比之下，3例无应答者中有2例出现ADA滴度，同时血清pegloticase浓度未检测到，SU增加超过6 mg/dL。其余无反应者在第一次pegloticase剂量前抗peg抗体滴度呈阳性，但之后呈阴性。在整个治疗过程中，输注前血清pegloticase浓度未检测到，原因尚不清楚。值得注意的是，抗体形成的检测依赖于检测的敏感性和特异性，抗体阳性的发生率可能受到检测处理方法的影响。因此，将当前研究中的抗体发生率与pegloticase的历史研究进行比较可能并不合适。在治疗过程中mtx - pg的浓度保持不变，提示甲氨蝶呤的给药依从性。此外，应答者和非应答者之间MTX-PG浓度无明显差异(数据未显示)。

扩展的安全性数据表明pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗在52周的治疗期间耐受性良好，pegloticase单药治疗或6个月的研究结果没有新的安全性问题[2022世界杯南美区预选赛 被确定。痛风发作仍然是观察到的最常见的AE(14例患者中有13例[92.9%])，大多数患者在pegloticase治疗的前12周发生。然而，经历耀斑的患者数量和耀斑发生的频率都随着时间的推移显著下降。平均而言，在整个磨合或治疗期间没有注意到肝肾功能的恶化。观察到肝功能增高的两种ae。两种症状均为轻度，经甲氨蝶呤剂量减少后缓解。在治疗期间，在1名以上患者中观察到的其他不良事件包括腹泻、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、肌肉劳损、鼻窦炎和高血压。

该研究的规模小、开放标签设计和缺乏对照组的限制。需要更大的、随机的、安慰剂对照试验来更严格地检查甲氨蝶呤联合pegloticase治疗未控制痛风患者的益处和相关风险。这样的试验最近已经完成(MIRROR RCT, NCT03994731)。我们的研究结果提示了一些无法用这些数据回答的临床问题。首先，pegloticase治疗超过12个月的患者并不是没有听说过。然而，本研究没有检查pegloticase +甲氨蝶呤联合治疗12个月后的风险和收益。第二，pegloticase停药后何时重新开始口服ULT的问题仍然存在。有些医生对耐受的患者立即重新开始口服ULT，而另一些医生则等到SU升高到6mg /dL以上。最后，还有一个问题，即低剂量的甲氨蝶呤是否能够达到与这里所看到的相似的成功结果。需要进一步的研究来回答所有这些问题。

总之，这些数据进一步支持甲氨蝶呤联合pegloticase治疗无法控制的痛风患者。新的药代动力学和ADA数据有力地表明，甲氨蝶呤降低了pegloticase的免疫原性，使更多的患者在完成整个疗程的治疗目标的同时减少了以前见过的不良反应。在pegloticase和甲氨蝶呤联合治疗的患者中，这种好处似乎可以持续至少12个月。

Horizon致力于负责任地分享我们赞助的临床试验的数据。如果试验不是正在进行或计划提交的监管申报的一部分(包括未获许可的产品和适应症的临床试验数据)，则有资格的研究人员可以获得匿名的、个人的和试验级数据(分析数据集)，用于独立的科学研究。可以通过提交研究方案和统计分析计划来请求数据，并将在计划的审查和批准以及数据共享协议的执行之后提供数据。如需了解更多信息，或提交请求，请提交至medicalinformation@horizontherapeutics.com。

苏:

血清尿酸盐

开证:

Urate-lowering疗法

红外光谱:

输液反应

艾达:

禁毒抗体

BQL:

下面量化限制

我们感谢Horizon Therapeutics的以下员工:Lissa Padnick-Silver博士和Megan Francis-Sedlak博士，感谢他们的写作和编辑协助，以及Colleen Canavan硕士，感谢他们对试验的支持。我们也感谢夸张公司在执行和解释MTX-PG测量方面的帮助。

这项研究得到了Horizon Therapeutics plc的支持。Horizon参与了研究设计和数据收集、分析和解释。Horizon还参与了稿件的起草和编辑。

作者和联系

1. 美国阿拉斯加州奥的斯湖公园大道3801号，安克雷奇300号套房，AK, 99508

   约翰·k·Botson

2. 亚利桑那州关节炎和风湿病协会，4550东贝尔路，凤凰城，亚利桑那州，85032

   John R. P. Tesser & Ralph Bennett

3. 关节炎西北，PLLC, 105西第八大道，套房6080W，斯波坎，华盛顿州，99204，美国

   霍华德·m·肯尼

4. Horizon Therapeutics Plc, 1 Horizon Way, Deerfield, IL, 60015, USA

   保罗·m·佩洛索，凯蒂·奥伯迈耶，布莱恩·拉莫罗和赵林

5. Horizon Therapeutics Plc, 2 Tower Place，南旧金山，CA, 94080，美国

   杨松，闫欣，贾森·张伯伦&斯里尼·拉马纳坦

6. 美国马萨诸塞州波士顿弗朗西斯街75号布里格姆妇女医院风湿病、炎症和免疫科，02115

   迈克尔·e·Weinblatt

7. 西华盛顿医疗集团关节炎诊所，1909 214街南，211套房，波塞尔，华盛顿州，98021，美国

   杰夫·彼得森

贡献

JKB收集患者数据，为研究设计做出贡献，并对手稿的撰写做出了主要贡献。JRPT, RB和HMK收集患者数据并提供批判性的手稿审查。PMP对研究设计和数据解释做出了贡献，对手稿的撰写也起到了重要作用。KO, YS, YX, JC和SR参与了研究设计，分析和解释了数据，并对手稿的撰写做出了主要贡献。BL和LZ为研究设计和数据解释做出了贡献，并对手稿的撰写做出了重要贡献。MEW参与了研究设计，并提供了批判性的稿件审查。JP收集患者数据，参与研究设计，并提供批判性的手稿审查。所有作者已阅读并认可最终稿。

相应的作者

对应到约翰·k·Botson．

伦理批准和同意参与

这项多中心、开放标签、疗效和安全性研究(ClinicalTrials.gov: NCT03635957)由西方机构审查委员会(Puyallup, WA;IRB保证号:IRB00000533，协议批准号20182156)。所有患者均提供书面知情同意参与，所有研究行为均遵守《赫尔辛基宣言》的规定。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

JKB获得了Horizon Therapeutics和Radius Health作为研究地点和主要研究员的研究支持。他从Horizon Therapeutics、Celgene、Novartis和AbbVie获得了10万美元的咨询/演讲费。JRPT曾担任BMS、Janssen、礼来辉瑞、赛诺菲-健赞、艾伯维、Aurinia、阿斯利康和Samumed/Biosplice的顾问/顾问委员会成员。他曾担任AbbVie, Amgen, BMS, Janssen, Lilly, Pfizer, Sanofi/Genzyme, Aurinia, AstraZeneca和GlaxoSmithKline的发言人。他曾获得AbbVie、Amgen、BMS、Boehringer Ingelheim、Genentech、Gilead、Horizon Therapeutics、Janssen、Lilly、Pfizer、Vorso、Samumed/Biosplice、Selecta、Exagen、CSL Behring、organgenesis、SunPharma、DRL和Emerald的研究资助和支持。RB声明没有竞争利益。HMK获得了Horizon Therapeutics(研究站点/研究者)的研究支持，是Horizon Therapeutics的顾问和演讲者，也是铁饼分析公司(JoinMan)的所有者和董事会主席。KO、YS、BL、LZ、YX和JC是Horizon Therapeutics的员工并拥有该公司的股票。PMP和SR在研究期间是Horizon Therapeutics的员工，并拥有Horizon的股票。MEW获得了来自安进、百时美施贵宝、礼来和赛诺菲的资助。 He has received consulting fees greater than US $10,000 from Chemocentryx, Corona, and Genosco and less than US $10,000 from AbbVie, Amgen, Aclaris, Arena, Bayer, Bristol Meyer Squibb, Crescendo Myriad Genetics, GlaxoSmithKline, Gilead Sciences, Horizon Therapeutics, Johnson and Johnson, Eli Lilly, Novartis, Pfizer, Rani Therapeutics, Roche, Samsung, Scipher Medicine, Set Point, Tremeau, and XBiotech; he has stock options in Can-Fite BioPharma, Scipher Medicine, Inmedix, and Vorso and royalties from Elsevier as co-editor for the textbook风湿病学．JP获得了Horizon Therapeutics(研究地点/研究人员)的研究支持。他还担任Horizon Therapeutics的顾问和发言人。

出版商的注意

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