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基质金属蛋白酶生成的CRP新表位可以识别骨关节炎的膝关节和多关节炎症

2022卡塔尔世界杯附加赛赛程体积23文章编号:226（2021）引用这篇文章

摘要

客观的

比较c -反应蛋白(CRP)和基质金属蛋白酶生成的CRP新表位(CRPM)作为膝关节骨性关节炎患者炎症和影像学严重程度的生物标志物。

方法

有症状性骨关节炎的参与者(n=25)至少一个膝关节接受了膝关节x线显像和放射性核素依他folatide显像，以量化膝关节和其他阑尾关节的炎症。为了进行统计分析，我们将半定量的依他folatide和放射成像评分在膝盖处进行了汇总;对所有关节的依他folatide评分也进行了汇总，以提供多关节滑膜炎的测量。ELISA检测多种炎症和胶原相关生物标志物，包括CRP、CRPM、mmp生成的血清I型胶原和III型胶原新表位(n=25)，血清CD163 (n=25)和滑液(n= 18)。

结果

BMI与CRP相关(p=0.001)，但CRPM (p= 0.753)。调整BMI后，CRP与膝关节骨赘放射评分相关(p=0.002)，而CRPM与膝关节滑膜炎相关(p=0.017)，多关节滑膜炎(p=0.008)，血清巨噬细胞标志物CD163 (p=0.009)和滑液(p= 0.03)。CRP与血清中mmp生成的I型胶原新表位相关(p=0.045)， CRPM与血清中mmp生成的III型胶原新表位相关(p< 0.0001)。没有生物标志物与年龄、膝关节疼痛或WOMAC疼痛相关。

结论

据我们所知，基于客观成像(依他folatide)和生物标志物(CD163)测量，这是首次显示CRPM与膝关节和多关节炎症相关。这些结果证明了生物标志物测量能够反映复杂的生物过程，新表位标记比其前体蛋白更清楚地反映急性过程。CRPM是骨性关节炎局部和全身炎症的一种有前景的生物标志物，与软骨降解相关，与BMI无关。CRPM是一种潜在的分子生物标志物替代依他folatide成像定量评估关节炎症。

背景

骨关节炎(OA)越来越被认为是一种与低级别先天免疫激活相关的疾病[1，2，3.为进一步研究膝关节骨性关节炎的炎症标志物提供了依据。c -反应蛋白(CRP)是一种被广泛研究的炎症相关分子，与许多慢性炎症疾病相关，如急性和慢性心力衰竭、冠心病和炎症性肠病[4，5，6，7，8，9］．CRP与膝骨性关节炎患者的疼痛和功能下降有关;然而，身体质量指数(BMI)混淆了骨性关节炎与影像学特征的关系[7，10］．一项前瞻性队列研究还发现，在调整BMI后，CRP与代谢综合征妇女膝髋关节骨性关节炎发病率的相关性并不显著[11］．在Chingford的研究中，高血清CRP浓度与多个时间点放射性膝骨性关节炎的发生率相关;然而，在调整BMI后，这种关联也不显著。12］．在32项研究的荟萃分析中，膝骨性关节炎患者的血清hsCRP浓度升高，与疼痛和身体功能下降有关，但在所有研究中与骨性关节炎放射测量无关[10］．综上所述，这些研究都表明BMI混淆了CRP与放射性骨性关节炎的相关性，因此，CRP作为骨性关节炎的独立生物标志物的效用尚不清楚。

为了克服CRP的潜在缺点，研究人员开发了一种检测CRP的方法——一种由基质金属蛋白酶(MMP)裂解(氨基酸25后)产生的CRP新表位(图25)。1)[17］．CRP在肝脏中产生，然后可能与巨噬细胞上的Fcγ受体II结合，经炎症组织中的mmp处理，产生可能反映局部炎症的CRPM [17，18］．理论上，mmp生成的新表位标记物可能是理想的OA疾病活性标记物，因为mmp在炎症膝关节中特别活跃，并参与OA的病理基质重塑。例如，IL-1、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子激活mmp, mmp裂解胶原蛋白等细胞外基质蛋白，从而使组织不稳定和降解[19］．我们假设mmp介导的oa相关分子的裂解产物比未裂解产物更好地反映了病理翻转[20.］．为了验证这一假设，我们比较了CRPM和CRP与OA相关指标的相关性。

图1
图1

通过mmp生成新表位*。I型和III型胶原α1链在氨基酸775和776之间被mmp - 1,8,13,14或MT3-MMP切割[13］．I型胶原蛋白片段可被MMP-2、9或13在764和765氨基酸之间切割，形成新表位C1M [14］．III型胶原片段可被MMP-9或mmp - 12在609和610氨基酸之间切割形成C3M [15，16］．CRP可被MMP-1或8在24 - 25氨基酸之间裂解形成CRPM [17］．

*图用https://biorender.com/

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迄今为止的研究表明，CRP和CRPM之间有明显的差异。一项比较同一队列中高敏CRP (hsCRP)和CRPM浓度的研究发现，这些生物标志物并不相关;事实上，只有6%的患者(平均BMI为31.0 kg/m2)这两种标记物的浓度都很高[21］．此外，在非肥胖参与者中，13%的患者只存在高CRPM, 12%的患者只存在高hsCRP，这表明每种生物标志物升高的OA患者有不同的亚组[21］．另一项关于骨性关节炎和类风湿性关节炎(RA)队列的研究发现，膝骨性关节炎患者血清CRPM升高，且中至高CRPM浓度与对侧膝骨性关节炎的发生率相关[22］．这些OA患者中有三分之一的CRPM浓度与RA队列相似，提示OA中存在明显的炎症表型亚群[22］．高CRPM浓度与疼痛致敏相关，其方式与高敏感性CRP和BMI无关[23］．在OA LIFE研究中，OA患者的体重减轻与IL-6和hsCRP的降低有关[24];同样，在IDEA运动和饮食干预试验中，体重减轻也与IL-6和CRPM的降低有关[25］．这些发现促使本研究调查CRPM、hsCRP和软骨降解标记物与局部膝关节和多关节炎症以及膝关节骨性关节炎放射学严重程度的关系。

方法

参与者

所有程序都经过杜克大学医学中心机构审查委员会的批准。本研究对先前报道的一项试验(NCT01237405)中提取的样本进行了二次分析，该试验使用放射性核素依他folatide成像评估个体的关节炎症(n=25)伴放射性膝骨性关节炎[25］．通过叶酸受体摄取依他folatide (99mTC-EC20)提示激活巨噬细胞和中性粒细胞引起炎症[26，27］．简而言之，如前所述，我们招募了25名参与者[26根据x线OA (Kellgren-Lawrence (K-L)评分1 - 4分)，至少一个膝盖，18岁或以上，过去一年的一个月里，大部分时间的膝关节疼痛。注意，如果参与者有免疫损害病史、正在接受免疫调节治疗或最近接受过手术，则被排除在外。平均年龄62.4岁，平均BMI 29.2 kg/m272%为女性。根据国家健康和营养检查调查(NHANES) I标准评估关节疼痛、疼痛或僵硬[28];通过安大略西部麦克马斯特骨关节炎(WOMAC)指数评估关节疼痛、僵硬和日常功能[29］．所有参与者的血清和血浆样本(n= 25)。滑液样本(SF) (n=28)本研究的样本均通过直接抽吸从18个人中获得:10名参与者的样本来自双膝，5名仅来自右膝，3名仅来自左膝。

成像

使用Synaflexer框架如前所述获取膝关节x线片，并使用标准化图集对K-L级、关节空间狭窄(JSN)和骨刺严重程度(OST)进行评分，由两名训练有素的阅读者对临床数据和其他高可靠性成像信息进行盲测[26］．为了进行统计分析，我们对双膝的K-L分级(范围0-8)、JSN分级(范围0-6)和OST分级(范围0-12)进行了综合。按先前描述的方法进行依他folatide成像和评分[25］．在本研究中，计算了每个膝关节4个部位的依他福肽摄取强度评分(0-3):内侧和外侧滑膜关节衬里，以及内侧和外侧关节内额外摄取的部位，表明滑膜局部性肥大(评分范围为0-12)。为了进行统计分析，对双膝依他folatide评分进行汇总(范围0-24)。此外，对30个关节部位的全身平面图像进行评分(0-3):双侧肩胛肱骨和肩锁关节、肘关节、手腕、手(手指关节)、拇指基部、臀部、骶髂关节、内侧和外侧脚踝、前脚、大脚趾和胸锁关节;以及单侧颈、胸、腰椎和胸骨关节。多关节依他福替德评分代表多关节滑膜炎，计算所有得分关节(包括双膝)的得分总和。

生物指标量化

25名参与者有血清和血浆可用;SF样本可供18名参与者使用。用ELISA法对血清样本进行了以下生物标志物的重复检测:C1M(北欧生物科学)，C3M(北欧生物科学)，高灵敏度CRP (hsCRP;MP生物医药，目录#:07BC-1119)和基质金属蛋白酶生成的CRP (CRPM;北欧生物科学)。检测内平均CVs <3.4%，没有样品低于检出限(表1)．北欧生物科学公司根据以下参数对检测结果进行了验证:检测间和检测内的变异(<15%)，分析物稳定性(在冻融、应激试验、长期储存中恢复的变异<±20%)，干扰(在生物素、脂质、免疫球蛋白和溶血存在时<20%)，识别新表位的前6个氨基酸的分析特异性和敏感性(样品中可以精确测量的最小物质量)，与信号位移<1%的截断和拉长版本的肽相比。每种测定方法的标准都是与用于生产elisa单克隆抗体的新表位的前10个氨基酸对应的肽段[14，15，16，17］．如前所述[30.]，血浆和滑膜液样本中MMP-3、MMP-9、基质金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1)、血浆CRP检测采用高灵敏度多重免疫分析试剂盒Myriad Human炎症map1.0(基于医学规则)，以及ELISA (ThermoFisher，目录#:BMS269, Waltham, MA)定量检测中性粒细胞弹性酶(NE)，检测内cv <7%。只有两个样本(8.0%)的血浆MMP-9值低于检测下限(LLOD)，因此基于已建立的方法进行计算[31作为1/2 lod;所有其他生物标记物都有可检测的浓度。血清CD163、血浆CD14和SF CD163和CD14的定量与以往报道一致[32]，使用Quantikine人可溶性CD163和可溶性CD14免疫测定法(R&D Systems) elisa试剂盒;检测内的CVs范围为1.2-9.2%，没有值低于lod。

表1生物标志物描述性统计
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统计分析

为了统计分析的目的，对每个个体双膝的膝关节x线测量和依他folatide评分进行了汇总。对于滑膜液分析，每个人选择1个膝盖:8名参与者的1个膝盖有SF样本，10名参与者的双膝有SF样本，其中随机选择1个膝盖进行分析。计算所有生物标志物的中位数和范围，以及血浆MMP-3与血浆TIMP-1的比值(表1)．使用未调整的Spearman相关性(GraphPad 9, San Diego, CA)来评估主要血清生物标志物(C1M, C3M, hsCRP和CRPM)与年龄的相关性;体重指数;疼痛、疼痛、僵硬(PAS) NHANES I评分;WOMAC疼痛问题1评分;依他福肽吸收评分代表双膝滑膜炎;依他福替德总得分代表多关节滑膜炎;膝关节K-L等级之和;膝关节OST评分总和;和膝关节JSN评分; and concentrations of the other biomarkers (plasma MMP-3, MMP-9, TIMP-1, MMP-3/TIMP-1, CD14, and CRP; serum CD163; synovial fluid MMP-3, MMP-9, NE, CD163, and CD14). Spearman correlations of primary biomarkers with OA radiographic measures, etarfolatide knee synovitis, and multi-joint synovitis were adjusted for age, BMI, and sum K-L grade (JMP Pro 15; SAS, Cary, NC).

结果

hsCRP与影像学上的OA相关，而与CRPM无关

血清hsCRP与BMI、K-L总和和OST总和相关，而与血清CRPM无关;在校正年龄和BMI后，hsCRP仅与总和OST相关(Spearman偏相关)r= 0.505,p=0.014)，而不是K-L等级之和。这些生物标记物都与年龄、PAS(疼痛)评分或WOMAC疼痛问题1-5(表2)．由于相关性高(r年代= 0.99,表2)的血清和血浆CRP，只使用血清hsCRP进一步分析如下所述。

表2生物标志物与临床变量的Spearman相关性
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CRPM与膝关节和多关节炎症相关，而与hsCRP无关

与骨性关节炎的严重程度变量相比，血清CRPM(而非血清hsCRP)与膝关节炎症相关，通过膝关节吸收依他福肽的强度进行量化(表2)．有趣的是，血清CRPM与膝关节滑膜炎的相关性在调整了年龄、BMI和膝关节K-L评分后具有统计学意义(部分Spearman相关性=0.610，p= 0.003)。与hsCRP相比，血清CRPM也与多关节滑膜炎相关2）;校正了年龄、BMI和K-L之和后，相关性具有统计学意义(部分Spearman相关性=0.564，p= 0.006)。此外，BMI仅与hsCRP相关，与CRPM或其他血清生物标志物无关2)．

CRPM与mmp切割型III型胶原(C3M)密切相关

强调了产生这些生物标志物的独立生物学机制，血清hsCRP和CRPM不相关(表3.)．尽管C3M和C1M相关，但血清C3M (MMP-cleaved III型胶原)仅与血清CRPM显著相关;相反，C1M (mmp -切割型I型胶原)只与血清hsCRP显著相关(表2)3.)．血清C3M与依他福肽膝关节及多关节滑膜炎评分的相关性(r年代= 0.34,p两者均<0.1)表明C3M也可能是滑膜炎的预测指标(表2)．C1M与影像学或依他folatide膝关节评分无相关性(p>0.26)或任何血浆或SF MMP浓度(表2而且3.)．有趣的是，血清CRPM和血清C3M均与血清和SF CD163(一种激活巨噬细胞的标记物)呈中度相关3.)．

表3生物标志物的Spearman交叉相关性
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讨论

膝关节和多关节滑膜炎的依他folatide成像是一种有效但复杂的测量需要注入放射性同位素的中性粒细胞和巨噬细胞激活的方法[27而血清crp——与依他folatide的得分密切相关——只需要相对简单的抽血。此外，CRPM与BMI无关。总之，这些结果表明，在OA中，CRPM比CRP是更好的疾病活动性和炎症指标。尽管依他福肽成像在理论上可以同时反映滑膜巨噬细胞和中性粒细胞浸润，但CRPM与SF中性粒细胞弹性蛋白酶没有相关性，而SF中性粒细胞弹性蛋白酶对滑膜液中性粒细胞的存在具有高度特异性[28]，表明CRPM更可能是由炎症OA关节中激活的巨噬细胞产生的。

相比之下，在本研究和其他研究中，血清hsCRP与激活巨噬细胞的测量结果无关，而与BMI和C1M相关[21，23，24］．调整BMI后，hsCRP仅与OST之和相关，与K-L之和无关。很少有其他研究确定了x射线测量和hsCRP之间的联系，这表明它在不同的OA患者亚群中缺乏普遍性[11，12，24］．作为一种急性期蛋白，CRP是在炎症和感染的反应中产生的，一直被认为是全身炎症的一种衡量标准;但它与身体质量指数、种族、心脏病和性别之间的联系混淆了它的诊断能力，特别是在与性别和高身体质量指数相关的卵巢疾病[7，8，9］．这些结果表明，CRPM是骨性关节炎的活性标志物，而hsCRP是骨性关节炎影像学严重程度的解剖或结构生物标志物。CRPM与C3M和hsCRP与C1M的独特相关性表明，C3M和C1M分别是活性和结构标记。

当一起评估时，这四个生物标志物的关联指向炎症滑膜组织的潜在过程(图。2)．首先，I型和III型胶原蛋白的生成被促炎细胞因子上调，这些胶原蛋白在骨关节炎软骨中的浓度升高[34，35］．随后，这些胶原蛋白被mmp加工成C1M和C3M，滑膜的促炎细胞因子处理(肿瘤坏死因子α (TNF-α)和IL-1β)在体内证实了这一点[34，35，36］．此外，TNF-α和IL-1β诱导IL-6的产生，IL-6诱导CRP的产生，然后CRP可被裂解为CRPM [17，33，35，36］．事实上，在LITHE和radiation试验中，tocilizumab(抗il6受体抗体)治疗RA患者显著降低了血清CRPM，表明IL-6是CRPM形成的主要因素[37，38］．此外，在鹿特丹队列中，由于托西单抗，全身CRPM的降低与RA疾病在放疗中的活性降低相关，血清CRPM与放射学上的OA进展相关[38，39］．因此，这些研究结果表明，CRPM、C3M和C1M的升高可能反映了软骨退行性变的活跃性疾病状态，先于结构性进展[36］．

图2
图2

炎症膝关节中mmp生成的新表位的体内生成*。在炎症情况下，c反应蛋白由肝脏产生并释放到血液中[33］．在炎症关节中，mmp被巨噬细胞释放的炎症细胞因子激活。这些激活的mmp将CRP降解为CRPM新表位[17］．同样，原生胶原蛋白被组织蛋白酶K和激活的胶原酶MMPs(1,8,13,14，)剪切，然后被激活的明胶酶MMPs加工[2，9，12，17]产生胶原新表位(26-29;41)。*图用https://biorender.com/

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有趣的是，血清和SF cd163 -而不是cd14与CRPM和C3M都有很强的相关性。虽然通常被称为M2或抗炎标记物，但我们通过单细胞RNA测序发现，在关节炎滑膜中，CD163也由炎性巨噬细胞表达，同时伴有促炎细胞因子基因的高表达，包括IL1A，IL1B，白细胞介素6，肿瘤坏死因子，CCL2,而且CCL3［40］．虽然CD14在各种巨噬细胞中表达，但它也在活化的纤维细胞上表达，这表明CD14在伤口愈合中起作用。尽管目前还不清楚CRPM和C3M与CD163明显相关的原因，但这些数据与OA关节中巨噬细胞相关过程产生CRPM和C3M一致。

本研究受限于样本量小(n=25名受试者)，少量直接抽取滑液样本(n= 18)。与hsCRP不同，CRPM似乎不会与BMI混淆;然而，该队列的平均BMI为29.2 kg/m2(范围22.49-38.40)和CRPM与膝骨性关节炎炎症的关系应在BMI中位数和均值较高的更大队列中进行评估。我们先前通过乙他folatide成像检测到膝关节滑膜炎与滑膜液MMP-3和TIMP-1的相关性，提示这些标记物代表局部炎症[40];然而，这些标记与CRPM无关。这可能是因为本研究中的MMP分析是对总蛋白的测量，而不是对MMP活性的测量，而MMP活性与MMP生成的表位有更强的相关性。此外，由于样本量小，该研究可能缺乏足够的力量来检测相关性。由于我们的目标是使用容易获得的生物液体来确定OA炎症的生物标志物，我们专注于全身(血清)CRPM、CRP、C1M和C3M的测定;我们没有分析滑液中的任何这些标记物。

结论

综上所述，据我们所知，基于客观成像(依他folatide)和生物标志物(CD163)测量，这是首次显示CRPM与膝关节和多关节炎症相关。此外，血清CRPM与膝关节和多关节oa相关滑膜炎的相关性与BMI无关。血清CRPM与血清和SF CD163的相关性支持在OA慢性巨噬细胞相关炎症条件下由mmp产生CRPM。相比之下，血清CRP与BMI和放射膝盖骨赘严重程度相关。这些结果证明了生物标志物测量能够反映复杂的生物过程，新表位标记比其前体蛋白更清楚地反映急性过程。总之，在无其他炎症条件下，CRPM是一种替代依他folatide成像定量评估OA关节炎症的潜在分子生物标志物。此外，考虑到CRPM是由MMP-1和MMP-8在炎症过程中产生的，CRPM可能在其他组织中作为炎症活性标志物有用。

数据和材料的可用性

本研究中使用和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

缩写

c反应蛋白:

c反应蛋白

hsCRP:

高灵敏度c反应蛋白

MMP的:

基质金属蛋白酶

CRPM:

mmp生成的CRP新表位

C1M:

mmp生成的I型胶原新表位

C3M:

mmp生成的III型胶原新表位

办公自动化:

骨关节炎

IL:

白介素

K-L:

Kellgren-Lawrence

NHANES:

全国健康和营养检查调查

不是:

疼痛,疼痛、僵硬

WOMAC:

西安大略省麦克马斯特骨关节炎

JSN:

关节空间缩小

OST:

骨赘的严重性

LLOD:

检测下限

TIMP-1:

基质金属蛋白酶组织抑制剂1

不:

中性粒细胞弹性蛋白酶

科幻小说:

滑液

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子α

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    中科院文章PubMed公共医学中心谷歌学者

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确认

没有额外的确认。

资金

这项工作得到了NIH/NIA P30-AG028716的部分支持。

作者信息

作者和联系

  1. 杜克大学医学院杜克分子生理学研究所，美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克街300号卡迈克尔大厦104775信箱，邮编27701

    小路易·c·亚历山大，格兰特·麦克霍尔斯，珍妮特·l·休伯纳和弗吉尼亚·b·克劳斯

  2. 免疫科学，北欧生物科学，Herlev，丹麦

    安妮-克莉丝汀·贝-詹森&莫滕·a·卡尔斯达尔

  3. 杜克大学医学院医学系，美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克街300号卡迈克尔大楼104775信箱，邮编27701

    维吉尼亚b·克劳斯

作者
  1. 小路易·c·亚历山大
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  2. 格兰特McHorse
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  3. 珍妮特·l·许
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  4. Anne-Christine Bay-Jensen
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  5. Morten a Karsdal
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  6. 维吉尼亚b·克劳斯
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贡献

LCA对数据进行分析和解释，并对稿件进行起草和修改;GM采用elisa法进行数据采集并修改手稿;JLH参与了研究设计、数据解释和修订;ACBJ对数据的解释和修订作出了贡献;MAK对数据的解释和修订做出了贡献;VBK参与了研究设计、数据解释、起草和修订。作者们阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到维吉尼亚b·克劳斯．

道德声明

伦理批准和同意参与

本研究是对先前报道的试点试验(NCT01237405)的样本进行的二次分析。所有程序都是根据《赫尔辛基宣言》原则进行的，并得到杜克大学医学中心机构审查委员会的批准。

同意出版

不适用

相互竞争的利益

Anne Bay-Jensen博士和Morten Karsdal博士是Nordic Biosciences的员工和股东。其他作者在股票、所有权或酬金方面没有任何与商业利益相关的冲突。

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亚历山大，l.c.，麦克霍尔斯，G.，休伯纳，J.L.et al。基质金属蛋白酶生成的CRP新表位可以识别骨关节炎的膝关节和多关节炎症。关节炎Res其他23226(2021)。https://doi.org/10.1186/s13075-021-02610-y

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关键字

  • c反应蛋白(CRP)
  • 炎症
  • 滑膜炎
  • 骨关节炎
  • 生物标记物

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