类风湿关节炎患者一级亲属的症状:对类风湿关节炎风险人群(SPARRA)问卷中类风湿关节炎新靶点(prevention -RA)队列临床前评价中症状的横断面数据进行评估

背景

类风湿性关节炎(RA)患者的一级亲属(fdr)患风湿性关节炎的风险增加4倍。类风湿关节炎高危人群的症状(SPARRA)问卷的编制是为了记录类风湿关节炎高危人群的症状。本研究的目的是(1)描述一个fdr队列的全部RA患者的症状，并按血清CRP阳性和升高分层(2)确定患者的特征是否与提示RA的症状相关。

方法

在prevention -RA研究中，RA患者完成研究问卷，提供类风湿因子、抗ccp和CRP的血液样本，并完成SPARRA问卷，对RA患者的fdr进行横断研究。识别和描述了中度/重度症状和对称的大小关节疼痛。与血清CRP阳性和CRP升高相关的症状被认为提示风湿性关节炎。使用Logistic回归来确定是否提示RA的症状与患者特征相关。

结果

870名参与者提供了所有数据，43人(5%)血清阳性，122人(14%)CRP升高。最常报告的症状是睡眠障碍(20.3%)和关节疼痛(17.9%)。血清反应阳性的患者对称性和小关节疼痛分别高出11.3%和12.8%，CRP升高的患者高出11.5%和10.7%。在逻辑回归模型中，血清阳性、年龄较大和感觉抑郁与小而对称的关节疼痛的几率增加有关。

结论

这是SPARRA问卷首次应用于RA患者的fdr中，并证明了在该组中存在对称和小关节疼痛可能有助于识别发展为RA的高风险人群。

众所周知，风湿性关节炎的早期治疗可以改善长期预后，并降低关节损伤的风险[1］．研究表明，风湿性关节炎患者可能在发病5年或更早之前就有循环自身抗体[2］．最近的研究也调查了在风湿性关节炎临床诊断之前的治疗是否真的可以预防疾病的发生。PRAIRI(在疾病早期通过B细胞靶向治疗预防临床表现的RA)研究的结果表明，对于血清(类风湿因子(RF)或抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)阳性)呈阳性但无临床滑膜炎的患者，单次输注利妥昔单抗可以延缓关节炎的发生，尽管不能预防它[3.］．进一步的研究正在被认为是患风湿性关节炎的高风险患者中进行，通常是基于自身抗体的存在[4］．然而，要确定哪些人患风湿性关节炎的风险更高并不容易，因为人们对风湿性关节炎的病因还不完全了解，它涉及遗传和环境因素的累积[5］．

已描述了临床前阶段，即患者在出现明显临床滑膜炎之前出现症状[6］．欧共体风湿性关节炎风险因素研究组指出，识别与风湿性关节炎后续发展相关的症状非常重要[6］．很少有研究试图阐明这种复杂的症状;然而，2017年一项针对新诊断的类风湿性关节炎患者和关节痛患者症状的定性研究确定了关节疼痛、关节肿胀和发红、关节僵硬、无力和运动控制丧失、疲劳、睡眠困难和抑郁症状以及症状和发病模式[7］．通常，预测风湿性关节炎的预测模型包括关节肿胀和压痛以及早晨僵硬等症状[8，9］．

鉴于风湿性关节炎的遗传易感性，[5类风湿性关节炎患者的一级亲属(fdr)是患病风险较高的群体，其患病风险是普通人群的2-4倍。[10］．因此，这一群体可能为研究RA在临床前阶段的发展提供了机会。一项对北美土著(NAN) RA患者fdr的研究发现，fdr报告的关节症状比白人对照组更多[11］．然而，在南亚地区人口中，风湿病的患病率是世界上最高的之一[12因此可能不能代表其他群体。因此，在本研究中，我们的目标是(1)描述整体RA患者fdr队列的症状，然后根据血清阳性和CRP升高进行分层，(2)确定与提示RA的症状相关的任何患者特征。

研究背景

这是一项横断面研究，使用的数据来自RA中新靶点的临床前评估(prevention -RA)研究，这是英国已确诊RA患者的fdr队列研究。被纳入队列的个体需要是先验者的FDR(父母、兄弟姐妹或同父异母兄弟姐妹、后代)，且年龄在30岁或以上(来自风湿病学家)。既往有风湿性关节炎或其他炎症性关节炎的患者被排除在外。

研究过程

符合入选条件并同意参加prevention - ra研究的个体完成了一份基线问卷，并提供了血液收集包。基线问卷收集人口学、病史、女性生殖史、生活方式特征、健康状况等信息，采用EQ-5D-3L健康问卷测量[13]和使用健康评估问卷(HAQ)测量的残疾[14］．血液收集包使血液样本能够在初级保健或当地风湿病诊所采集，并返回研究协调中心。同意填写进一步问卷的个人获发给类风湿关节炎高危人群的症状问卷(见下文)[15]完成并返回学习协调中心。要纳入这项分析，个人需要完成一份基线问卷，提供血液样本，并完成SPARRA问卷。

血液样本

在SPARRA完成前采集的血液样本用于测定类风湿因子(RF)(乳胶试验)、抗环瓜氨酸肽(anti-CCP) (Viapath CCP - Immunocap)和c反应蛋白(CRP) (Cormay hsCRP试验)。如果RF≥20 U/ml和/或抗ccp≥7 U/ml，则被认为血清阳性。如果CRP≥5 mg/L，则认为患者有高CRP。

群体特征

从基线问卷中确定了以下特征:年龄、性别、吸烟状况(从不吸烟、以前吸烟或现在吸烟)、每周平均酒精单位和根据自我报告的身高和体重计算的身体质量指数(BMI)。如果一个人在EQ-5D中表现出中度或极度焦虑或抑郁，就被认为患有抑郁症。教育状况按辍学年龄分类(16岁以下、16 - 17岁、18-20岁和21岁及以上)。社会经济地位的衡量采用多重剥夺指数(IMD)五分位数[16］．对于女性，只确定了以下特征:是否怀孕，是否哺乳，是否口服避孕药和是否接受激素替代疗法(HRT)。

SPARRA问卷

SPARRA问卷调查(附加文件1收集关于关节症状的持续时间、严重程度和影响的自我报告信息:疼痛、肿胀、僵硬、灼烧感、刺痛感和肤色变化;其他症状:肌肉痉挛、虚弱、疲劳、情绪困扰、注意力难以集中和睡眠问题;以及身体特定部位疼痛的严重程度[15］．为便于分析，如果报告的严重程度为中度或严重，则将每种症状分类为严重。还确定了风湿性关节炎的关节疼痛或肿胀模式:如果身体两侧的任何关节出现中度或重度疼痛，则确定了对称关节疼痛。如果手指、手腕或脚趾出现中度或重度疼痛，则确定小关节疼痛。如果肘关节、肩膀、臀部、膝盖或脚踝出现中度或重度疼痛，则确定为大关节疼痛。

分析

根据以前的文献，血清阳性被认为是未来患风湿性关节炎的“高风险”指标[2因为CRP是炎症的广泛标志。队列特征，按血清阳性和CRP升高进行总体和分层，制成表格。我们认为一种先验的、对称的和小的关节疼痛或肿胀与可能的ra前表型相一致，并使用两样本比例检验以95%置信区间(CI)确定具有这些特征的个体的比例，并按血清阳性和CRP升高进行分层。同样的测试也用于确定SPARRA中任何其他严重症状与血清CRP阳性或升高之间的关联。当发现显著的相关性时，就被认为是类风湿关节炎的暗示。

随后，从以前的文献中发现与RA发展相关的特征(年龄、性别、吸烟状况、饮酒、BMI、教育程度、IMD五分位数、抑郁、CRP升高和抗体阳性)[17]在单变量和多变量逻辑回归模型中建模，以确定它们是否与第一次分析中发现的提示RA的每个SPARRA项目相关。由于已知有一些女性特有的特征与风湿性关节炎的发展有关[17]，对仅具有以下附加特征的女性进行进一步分析:怀孕、哺乳、服用激素替代疗法和口服避孕药。在单变量和多变量(即所有症状一起)逻辑回归模型中建模未被确定为提示RA的症状，以确定它们是否与提示RA的项目相关。

截至2018年7月，3114人同意参加prevention - ra, 2917人完成了基线问卷。其中，713人没有提供血液样本，70人没有收到SPARRA问卷，317人没有对他们的血液样本进行分析，947人没有返回SPARRA问卷，结果有870人符合分析条件(图1)。1)．符合这项研究条件的受试者在年龄和性别方面与不符合条件的受试者相似，因为他们要么没有返回SPARRA问卷，要么已经返回SPARRA问卷但没有进行血液样本分析(数据未显示)。

队列平均年龄为51.8岁(SD 12.1岁)，76.6% (n= 666人)为女性。一小部分是当前吸烟者(6.4%，n= 56)，以白种人为主(97.8%，n= 851)。近五分之一的人报告抑郁(19.4%，n= 169)，最常见的共病是高血压(15.4%，n= 134)。一半的队列属于两个IMD剥夺程度最低的五分组(IMD五分组4:24.4%，n= 212, IMD五分位数5:25.3%，n= 220)(表1)．

在这一组别中，5% (n= 43例)血清阳性，主要为RF阳性(附加文件2、表1)及14% (n= 122) CRP升高。血清阳性的患者年龄较大，亚裔和糖尿病患者比例较高。CRP水平升高的人BMI指数较高，受教育年限较短，吸烟的可能性更大，患高血压和糖尿病的可能性也更大1)．

症状

最常报告的症状是睡眠障碍(20.3%)、关节疼痛(17.9%)、疲劳(16.7%)和痛苦(16.1%)。当按血清阳性分层时，报告肌肉痉挛的比例在那些血清阳性(血清阴性:n= 84,10.3% vs血清阳性:n= 10, 23.8%)(表2和无花果。2)．当按照升高的CRP分层时，CRP升高的患者关节僵硬度明显更高(正常CRP:n= 44.6% vs CRP升高:n= 25, 20.7%)，注意力难以集中(正常CRP:n= 51, 6.9% vs CRP升高n= 16,13.2%)和睡眠障碍(正常CRP:n= 137 18.5% vs CRP升高:n= 38, 31.4%)(表2和无花果。2 b)．

关节症状的类型

最常见的关节痛类型是大关节痛(31%，n= 270)。五分之一的队列报告轻微关节疼痛(22.8%，n= 198)及17.1% (n= 149)报告对称关节疼痛。当按血清阳性进行分层时，血清阳性患者中有较小关节疼痛的比例更高(血清阴性:n= 183, 22.1% vs血清阳性:n= 15, 34.9%)和对称关节痛(血清阴性:n= 137 16.6% vs血清阳性:n= 12, 27.9%))，虽然这些差异没有统计学意义(表2和无花果。2摄氏度)．当按升高的CRP分层时，CRP升高的患者中对称(正常CRP:n= 116, 15.5% vs CRP升高:n= 33, 27.0%)，小关节(正常CRP:n= 159, 21.3% vs CRP升高:n= 39,32.0%)和大关节疼痛(正常CRP:n= 222, 29.7% vs CRP升高:n= 48,39.3%)(表2和无花果。二维)．只有少数参与者报告关节肿胀(n= 52);几乎所有人的血清都呈阴性(n= 51)， CRP正常(n= 44)(表2)．因此，不可能对关节肿胀进行进一步的分析，包括按关节大小和对称性分层。

与小而对称的关节疼痛相关的特征

从第一原则来看，对称和小关节疼痛被认为是类风湿关节炎的提示，因此被纳入作为血清阳性的替代结果测量。有116/870人(13.3%)同时有对称型和小关节疼痛。多因素logistic回归模型显示，较高的年龄(OR 1.04 (95% CI 1.02, 1.07)、情绪抑郁(OR 2.77 (95% CI 1.65, 4.65))和抗体阳性(OR 2.55 (95% CI 1.09, 5.97)与对称性和小关节疼痛的几率增加相关。18-20岁辍学，与16-17岁辍学相比，对称和小关节疼痛的几率降低(OR 0.51 (95% CI 0.27, 0.97)(表3.)．仅在女性模型中，较高的年龄(OR 1.03 (95% CI 1.01, 1.06)和抑郁(OR 2.92 (95% CI 1.58, 5.39)仍然与对称和小关节疼痛的几率增加相关。此外，是否使用HRT与对称和小关节疼痛的几率增加相关(OR 2.21 (95% CI 1.15, 4.23)2、表2)．

与小而对称的关节疼痛相关的症状

那些有小而对称的关节疼痛的人报告的总体症状更多。多因素logistic回归模型表明，关节疼痛、关节僵硬、关节灼烧、关节刺痛和疲劳均与对称性和小关节疼痛的几率增加相关(表24)．仅在女性模型中也看到了类似的结果2、表3.)．

这是首次在RA患者的fdr队列中捕获症状，使用了一份问卷，该问卷捕获了与RA早期阶段相关的全谱症状的数据。我们发现对称和小关节疼痛与抗体阳性和血液中较高水平的炎症有关。该研究还确定了年龄增长、抑郁和血清阳性与对称和小关节疼痛的几率之间的联系;而16岁以后的教育则与对称型和小型关节疼痛的几率降低有关。其他报告的症状没有显示出一种清晰的模式，有助于在横断面环境中识别有风湿性关节炎风险的患者;这可能是由于症状的广泛性质。在之前的研究中，对称和小关节疼痛也与风湿性关节炎有关[17]，强调SPARRA问卷中可以识别出对称和小关节疼痛的部分，可能有助于识别出发展为风湿性关节炎的高风险人群。

有趣的是，抑郁与对称和小关节疼痛密切相关。抑郁在风湿性关节炎患者中非常普遍[18］．抑郁和类风湿性关节炎也被证明具有双向联系，既有的抑郁症会增加患类风湿性关节炎的可能性，而风湿性关节炎则会增加患抑郁症的可能性[19］．此外，在一项针对血清阳性关节痛患者的研究中，发现抑郁情绪与肌肉骨骼症状有关，但与关节炎发展无关[20.，尽管最近的研究发现抑郁与随后的风湿性关节炎有关[21，22］．在我们的研究中，抑郁与小而对称的关节痛和大关节痛高度相关(结果未显示)。然而，在我们的研究中，抑郁是相对粗略地用EQ-5D问卷中的一个问题来衡量的，因此，这种关系值得在其他ra前队列中进一步研究。我们的研究发现，低教育程度与对称和小关节疼痛相关，这也与以前的炎症性关节炎文献一致;在EPIC到NOAR的研究中，Lahiri等人发现，具有学位水平教育的人炎症性多关节炎的发病率较低[16］．

一个令人惊讶的发现是，血清阳性的吸烟者和以前的吸烟者的比例比血清阴性的吸烟者低。这很可能是由于血清阳性人数较少(仅占该队列的5%)，尽管在具有相似患者特征的荷兰FDR队列中，血清阳性的比例相似，为6.6% [23］．本研究中使用的PREVeNT-RA队列的子集几乎没有合并症，可能比更广泛的英国人群拥有更健康的生活方式。例如，队列中当前吸烟者的比例很低，只有6.4%是当前吸烟者，这低于目前英国广泛估计的15% [24］．同样，只有3.2%的参与者自我报告患有糖尿病，而2016年英格兰的估计患病率为8.6% [25］．总体而言，52.7%的人的BMI超重或肥胖，低于2017年英国估计的64%的超重或肥胖[26］．然而，较高比例(19.4%)的人表示感到中度或严重焦虑或抑郁，略高于英国整体估计的15.7% [27］．这意味着研究人群可能不能完全代表一般的FDR人群，可能是由于非应答者偏见，因此被纳入本研究的参与者需要完成并返回SPARRA问卷。

迄今为止，只有少数研究试图描述RA患者未受影响的FDRs的症状，主要报道了关节症状。我们的发现与美国一项未受影响的fdr研究(SERA队列)相似，其中23%报告了炎症关节体征，定义为ra特异性关节(手、手腕、脚和肘部)的柔软或肿胀[28，这与本研究中报告小关节疼痛的比例(22.8%)相似。然而，在另一项关于NAN fdr的研究中，与本研究相比，关节症状报告更为频繁，55%报告手部疼痛，而本研究中报告任何关节疼痛的比例为18% [11];这可能是由于作为NANs的人群之间的差异，RA的患病率更高[12］．在非fdr人群中也描述了肌肉骨骼症状，英国初级保健咨询师的肌肉骨骼(MSK)症状与匹配的非MSK咨询师的症状进行了比较。研究发现，42%的MSK咨询师报告称对称性关节疼痛，匹配样本中也有37%的人报告称对称性关节疼痛[29］．这两组患者的比例都高于我们研究中17%的患者报告对称关节疼痛。然而，该研究中的患者比我们研究中的患者年龄大，在初级保健咨询时可能更不舒服。对血清阳性但非特异性fdr患者的研究发现了与我们研究相似的结果。Rakieh等人发现，在抗ccp阳性的患者中，小关节的压痛与炎症性关节炎的进展有关[9］．另一项小型研究包括10名acpa阳性或IgM rf阳性的对称性小关节关节痛患者;其中，6人患上了关节炎[30.］．这表明对称的和小关节疼痛可能对高危人群的识别很重要，像这样的问卷在筛查这类人群时是有用的。

这是一项针对预防性-RA队列中RA患者未受影响的fdr的大型前瞻性研究，使用SPARRA问卷可以收集详细的症状数据。然而，也有一些限制。这是一项横向研究;因此，我们无法推断出任何依赖于时间的或因果关系。尽管prevention -RA研究已经进行了7年，但目前RA病例太少，无法分析和验证SPARRA问卷对临床RA诊断结果的影响。因此，我们使用血清阳性作为该结果的代理指标，表明那些未来患风湿性关节炎的“高风险”人群。然而，我们承认，并不是所有的RA患者都是血清阳性，也不是所有的血清阳性个体都发展为RA [5]，特别是那些只有射频阳性的人[30.］．我们的研究也无法召回这些患者进行更详细的临床评估，如联合检查;因此，可能有未诊断的类风湿性关节炎或其他炎症情况。这可能意味着某些被确定为使一个人处于风湿性关节炎高风险的特征，可能是已经出现的风湿性关节炎症状，或者相反，可能是由于另一种情况。通过附加的临床和影像学评估来加强问卷调查，可以在非常早期的阶段发现风湿性关节炎，并进行干预，未来的研究正在计划中。最后，我们对问卷的回复率较低，但仍在调查的预期范围内[31］．SPARRA问卷较长，部分被试反馈理解所有问题存在困难。然而，我们的工作可能为如何在不丧失其歧视力量的情况下改进和缩短调查表指明了道路。

这项对RA患者fdr的研究发现，对称的小关节疼痛与抗体阳性和血液中较高水平的炎症相关，这可能是发展为RA的高风险人群的一个指标。

由于prevention - ra研究仍在进行中，目前尚无相关数据。

声明

• 2021年10月19日

  本文的更正已发表:https://doi.org/10.1186/s13075-021-02645-1

我们在此感谢prevention - ra的参与者和主要研究人员:迈克尔·巴特利医生-梅德斯通和滕布里奇韦尔斯NHS信托基金，马尔万·布哈里医生-兰开斯特皇家兰开斯特医院，詹姆斯·伯恩斯医生-北爱尔兰安特里姆地区医院，露西·科茨医生-曼彻斯特塔姆塞德综合医院，安德鲁·柯普医生-伦敦盖伊医院，艾米丽·迪尼医生-伊丽莎白女王医院，盖茨黑德，凯伦·道格拉斯医生-罗素霍尔医院，达德利，保罗·埃默里医生-利兹教学医院，安德鲁·菲尔医生-伯明翰伊丽莎白女王医院，Charlotte Filer医生-斯托克波特的Stepping Hill医院，James Galloway医生-伦敦国王学院医院，Phillip Gardiner医生- Altnagelvin医院(西部健康和社会护理信托)，北爱尔兰，John Isaacs医生-弗里曼医院，纽卡斯尔，Rachel Jeffrey医生-北安普顿总医院，Sophia Khan医生-英格兰心脏NHS信托基金，索利赫尔，Suzanne Lane医生-萨福克伊普斯维奇医院，Sara Littlejohns医生-北Devon地区医院，Barnstable，Kirsten Mackay医生-托基托贝医院，Nicola Maiden医生-波特顿克雷加文地区医院，Tarnya Marshall医生-诺福克和诺维奇大学医院，Sophia Naz医生-费尔菲尔德总医院，伯里，Sophia Naz医生-曼彻斯特北曼彻斯特总医院，Terence O'Neill医生-索尔福德皇家医院，Salford皇家医院，Ira Pande医生-诺丁汉皇后医疗中心，Yusef Patel医生-赫尔皇家医院，Anandita Paul医生-博尔顿NHS信托基金，约翰·鲍林医生-皇家国家风湿病矿物医院，巴斯，阿德里安·皮尔医生-赫里福德郡医院，苏珊娜·佩格勒医生-大西部医院，斯温顿，海伦·普拉迪医生-沃林顿和霍尔顿教学医院，英国国家医疗服务信托基金会，沃林顿，卡里姆·拉扎医生-伯明翰伯明翰市医院，林赛·罗伯逊医生-德里福德医院，普利茅斯，理查德·史密斯医生-索尔兹伯里地区医院，威尔特郡，Peter Taylor医生-牛津大学医院NHS信托基金，Julia Taylor医生-普尔医院，多塞特，Jessica Thrush -伍斯特郡急性医院NHS信托基金，Redditch Lisa Trembath医生-皇家康沃尔医院，特鲁罗，David Walsh教授- Sherwood Forest医院NHS信托基金，诺丁汉郡，Pippa Watson医生-曼彻斯特大学NHS信托基金，Simon Bowman教授-米尔顿凯恩斯大学医院NHS信托基金，米尔顿凯恩斯，海伦娜·考克斯-伯顿医院(女王医院)和皇家德比医院，艾米丽·迪尼医生-盖茨黑德健康NHS信托基金，盖茨黑德，萨姆·希德医生-海伍德医院，斯托克，Cath Lawson医生-哈罗盖特地区医院，哈罗盖特，保罗·麦凯布医生-特拉福德综合医院，曼彻斯特，康斯坦丁诺·皮扎里斯医生- Mile End医院，李- suan The医生-布莱克本皇家布莱克本医院，路易斯·沃伯顿医生-什鲁斯伯里什罗普郡社区卫生NHS信托基金。

伦理批准和参与同意

NRES西北-大曼彻斯特西部委员会批准了这项队列研究(参考文献:12/NW/0867)。

本研究由NIHR生物医学研究中心资助，由流行病学与关节炎中心支持(批准号:21755)。Bruce教授是国家卫生研究所(NIHR)的高级研究员，并受到NIHR曼彻斯特生物医学研究中心的资助。Raza教授得到了英国国家卫生研究院伯明翰生物医学研究中心的支持。

作者和联系

1. 流行病学与关节炎中心，肌肉骨骼研究中心，曼彻斯特学术健康科学中心，曼彻斯特，曼彻斯特，英国

   R. E.科斯特洛，J. H.汉弗莱斯，J. C. Sergeant, M.哈里斯，F. Stirling &伊恩N.布鲁斯

2. Kellgren风湿病中心，曼彻斯特大学NHS信托基金会，曼彻斯特，英国

   j·h·汉弗莱斯和伊恩·n·布鲁斯

3. 曼彻斯特大学健康科学学院生物统计中心，曼彻斯特学术健康科学中心，英国曼彻斯特

   j . c .中士

4. NIHR伯明翰生物医学研究中心，英国伯明翰

   k·拉扎。

5. 英国伯明翰大学肌肉骨骼衰老研究的炎症性关节炎中心与关节炎和mrc与关节炎中心的研究

   k·拉扎。

6. Sandwell和西伯明翰NHS信托，伯明翰，英国

   k·拉扎。

7. 阿姆斯特丹风湿病和免疫中心，位于荷兰阿姆斯特丹里德和阿姆斯特丹大学医学中心

   d . van Schaardenburg

8. 英国国家卫生研究所曼彻斯特生物医学研究中心，曼彻斯特大学国民保健服务基金会信托，曼彻斯特学术健康科学中心，曼彻斯特，英国

   伊恩·n·布鲁斯

9. 流行病学与关节炎中心，曼彻斯特大学生物、医学和健康学院生物科学学院肌肉骨骼和皮肤科学部，曼彻斯特M13 9PL，英国

   伊恩·n·布鲁斯

贡献

INB构想了这个想法。INB, REC, JS和JHH设计了这项研究。MH和REC分析了数据。所有作者都对数据进行了解释。REC起草了手稿。所有作者修改了手稿的知识内容，批准了最终草案，并同意对工作的所有方面负责，以确保有关工作的任何部分的准确性或完整性的问题得到适当的调查和解决。

相应的作者

对应到伊恩·n·布鲁斯．

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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