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在活动性SLE中通过低剂量il -2靶向Tfr/Tfh细胞平衡的治疗潜力:一项双盲随机对照试验研究的后期分析

摘要

客观的

通过一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,研究低剂量IL-2对系统性红斑狼疮(SLE) T滤泡调节(Tfr)和T滤泡(Tfh)细胞亚型的调节作用。

方法

我们对一组随机分组的SLE患者(n=60)进行了回顾性分析,这些患者接受低剂量IL-2治疗(n=30)或安慰剂(n=30),同时接受标准护理治疗。主要终点是试验第12周获得SLE应答指数-4 (SRI-4)。与试验同时,选取23名健康对照进行T细胞亚群检测。基于免疫细胞流式细胞术标记进行CD4 T亚群T -随机邻域嵌入(tSNE)分析,区分Tfh、Tfh1、Tfh2、Tfh17和Tfr细胞亚群。

结果

与HC相比,Tfr (CXCR5+PD-1Treg和CXCR5+PD-1SLE患者中Treg)细胞明显减少,促炎Tfh细胞增加。Tfh细胞失衡与多种致病因素(抗dsdna抗体(r=0.309, P=0.027)、血清IL-17 (r=0.328, P=0.021)和SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分(r=0.273, P=0.052)有关。减少CXCR5+PD-1Treg / Tfh和CXCR5+PD-1Treg/Tfh17均与免疫球蛋白M (IgM)升高相关(r=−0.448,P=0.002; r=−0.336,P=0.024)。低剂量IL-2治疗的疗效与Tfr/Tfh细胞平衡的恢复有关。

结论

这些数据支持以下假设:Tfr的促进与疾病活动的减少有关,低剂量IL-2治疗可以恢复Tfr/Tfh免疫平衡。

试验注册号码

ClinicalTrials.gov注册(NCT02465580).

关键信息

  1. 1.

    与SLE严重程度相关的Tfr和Tfh亚群的不规范

  2. 2.

    小剂量IL-2治疗SLE有效。

  3. 3.

    低剂量IL-2治疗可提高Tfr/Tfh比值,为设计治疗方案提供了新的思路。

简介

系统性红斑狼疮(SLE)的特点是免疫耐受的破坏导致自身免疫反应,从而导致组织和器官损伤。在过去的几十年里,对调节性T (Treg)细胞的广泛研究表明,这些细胞可以维持耐受性并调节免疫反应[12],而T滤泡辅助细胞(Tfh)在SLE中自身抗体和促炎细胞因子的产生中发挥重要作用[3.45].此外,促炎细胞和抗炎细胞之间的免疫反应失衡是SLE发病机制的核心。

T滤泡调节(T follicular regulatory, Tfr)细胞与Tfh和传统Treg细胞有共同的特征,可以抑制Tfh细胞和生发中心(germinal center, GC)反应,对体液免疫有显著影响[678].先前的研究表明Tfr细胞可以被鉴定为CXCR5+PD-1Treg和CXCR5+PD1Treg根据表面标志物CXCR5和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) [910111213].Tfr的两个子集的功能尚不清楚。Tfr亚群失衡或功能障碍可直接或间接影响B细胞,导致过度活跃的B细胞扩增,从而导致各种免疫相关临床疾病[1415].到目前为止,由于SLE的异质性、队列规模和研究方法的异质性,Tfh和Tfr亚群之间的平衡在SLE中的作用仍存在争议[1617].

有效的治疗方法,包括低剂量的白细胞介素2 (IL-2),可能会促进Tfr细胞的反应,抑制Tfh细胞的发展SLE [1819].然而,目前还不清楚这些循环的Tfr和Tfh样细胞亚群是如何参与疾病的。到目前为止,这些新的亚群的平衡还没有被解决,也没有这些细胞对SLE治疗的反应。在本研究中,我们发现了SLE中Tfh细胞亚群的不平衡分布,包括新近描述的抗炎CXCR5+PD-1Treg, CXCR5+PD-1在一项随机、双盲、安慰剂对照的SLE研究中,Treg、促炎因子Tfh和Tfh17,并通过低剂量IL-2治疗来研究这些亚型的变化。

参与者和方法

参与者

这是对一项关于SLE患者低剂量IL-2的RCT临床研究(NCT02465580)数据的事后分析。每项已完成研究的研究设计及纳入/排除标准的详细资料已于之前公布[18].所有对标准治疗≥3个月反应不充分的活动期SLE患者入选。背景治疗应在入组前以稳定的剂量使用免疫抑制药物12周和糖皮质激素4周。除糖皮质激素减量外,伴随药物保持稳定。除标准治疗外,IL-2(100万IU)或安慰剂每隔一天皮下注射2周(7次注射),然后休息2周,作为一个4周的治疗周期。所有患者都接受了前12周的治疗,其中包括三个疗程的IL-2或安慰剂治疗,并在没有研究药物的情况下继续随访12周。在筛查时,每2周至第12周评估一次,之后每4周至第24周评估一次。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测抗dsdna抗体水平。主要终点是在试验第12周获得SLE应答指数-4 (SRI-4) [20.].研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的,《国际协调会议良好临床实践指南》。同时纳入健康对照(HC) 23例。表格1总结了基线特征。从这些健康对照者处获得书面知情同意。该实验方案遵循《赫尔辛基宣言》的指导方针,并得到北京大学人民医院人类伦理委员会的批准。

表1本研究中SLE患者和健康对照(HC)的基线特征

流仪结果

采用多色流式细胞术(FACSAria II;BD生物科学,富兰克林湖,美国新泽西州)。基于免疫细胞流式细胞术标记的CD4 T亚群T随机邻域嵌入(tSNE)分析如图所示。1.数据也使用FlowJo v10软件(Tree Star, Ashland, OR, USA)进行分析(图S1).CD4 T细胞亚群占淋巴细胞的比例与自动血液分析仪测定的淋巴细胞绝对数量相乘,计算CD4 T细胞亚群的绝对数量。详细的试验方案已在网上公布[18].

图1
图1

基于免疫细胞流式细胞术标记的CD4 T亚群tSNE分析。tSNE, t-随机邻域嵌入

流式细胞珠阵列(CBA)分析血清细胞因子

根据厂家说明书,使用人Th1/Th2/Th17 14-plex (QuantoBio,北京,中国)检测血清中IL-2、IL-17和其他炎症因子水平。

统计分析

非正态分布数据用中位数和极差表示,正态分布数据用平均值±标准差表示。对两组参数数据采用Student’s非配对或配对t检验,对非参数数据采用Mann-Whitney U检验或Wilcoxon秩和检验。采用Spearman秩检验分析变量之间的关系。采用SPSS .22.0或R .3.6.3软件进行统计分析。双侧P值< 0.1被认为有统计学意义。

结果

SLE患者特点

鉴于最近的研究显示SLE患者的效应和调节性Tfh细胞室失衡[3.4],鉴于我们发现低剂量IL-2治疗显著影响Tfh亚型,我们招募了一个健康对照组(HC)小队列(n=23,表1)作比较分析。

这些患者的人口学和临床表现如表所示1.患者与hcc患者在年龄、性别上无显著差异。98%的SLE患者抗dsdna检测阳性,42%有肾脏受累,48%有皮肤表现。

SLE患者Tfr/Tfh不平衡

如表所示2,调节性T细胞包括Treg、CXCR5+PD-1Treg, CXCR5+PD-1与HC组相比,SLE组Treg细胞减少(P=0.087, P=0.033, P<0.001)。相比之下,SLE患者的效应Tfh细胞比HC增加(P=0.081)。Tfr亚群:包括CXCR5在内,SLE患者的Tfr亚群比例显著降低+PD-1Treg / Tfh (P = 0.043), CXCR5+PD-1Treg / Tfh (P < 0.001), CXCR5+PD-1Treg/Tfh17 (P=0.052),和CXCR5+PD-1Treg / Tfh17 (P < 0.001)。

表2 HC组与SLE组、活动期组与缓解期CD4 T亚群的差异

高Tfh与血清IL-2下降相关

如图所示。2其中,炎症性Tfh细胞间隔的扩大与较高的血清IL-17水平相关(r=0.328, P=0.021),而Tfh17频率的增加与较低的血清IL-2水平相关(r=−0.295,P=0.04)(图4)。2).CXCR5/PD-1双阳性亚群(CXCR5+PD1Treg),与IL-10升高相关(r=0.243, P=0.093,图;3.).

图2
图2

SLE患者CD4 T细胞亚群与临床特征的相关性。SLE疾病活动指数。红细胞沉降率。C3,补3。C4,补4。干扰素-α干扰素-α。2、白介素2。IL-21 interleukin-21。IL-7,白介素- 7。干扰素-γ干扰素-γ。 IL-17, interleukin-17. IL-10, interleukin-10. TGF-β, tumor necrosis factor-β. The scale color of the filled squares indicates the strength of the correlation (r) and whether it is negative (blue) or positive (red). **, P<0.01. *, P<0.05. ▲, P<0.1. #, absolute number, cells/μl. %, proportion of cells in lymphocyte

图3
图3

SLE患者CD4 T细胞亚群与B细胞及免疫球蛋白的相关性B, B细胞。血浆B细胞。交换的B,交换的记忆B细胞。IgA,免疫球蛋白A. IgG,免疫球蛋白G. IgM,免疫球蛋白M. AnuA,抗核小体抗体。dsDNA,抗双链DNA抗体。填充的方块的比例颜色表示相关性的强度(r),以及相关性是负的(蓝色)还是正的(红色)。*, P < 0.05。* *, P < 0.01。▲P < 0.1。 #, absolute number, cells/μl. %, proportion of cells in lymphocyte

系统性红斑狼疮中不平衡的Tfh和Tfr细胞与疾病活动的关联

Treg细胞减少并与ESR升高相关(r=−0.382,P<0.01)和雌激素在红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)国家评估版中的安全性(r=−0.245,P=0.089,图。2).同时CXCR5降低+PD-1Treg与ESR和抗dsdna抗体产生增加相关(图2)。2而且3.).相反,发现炎症性Tfh细胞间隔增加,并与SLEDAI升高、抗anua、抗dsdna抗体滴度、血清IL-17和C3降低相关(图2)。2而且3.).

在进一步分析调控亚群和效应亚群之间的相关性后,我们发现在SLEDAI评分较高、抗anua和抗dsdna抗体滴度较高的重症患者中,Treg/Tfh比例降低(图2)。3.).此外,还减少了CXCR5+PD1本组重症患者为Treg/Tfh。

数字3.Tfh1和Tfh2的频率与总B细胞数量和切换记忆B (CD19+IgD-CD27+)细胞。CXCR5+PD-1Treg/Tfh17与切换记忆B细胞和浆B细胞呈负相关(r=−0.341,P=0.027,图;3.).和减少CXCR5+PD-1Treg / Tfh和CXCR5+PD-1Treg/Tfh17均与血清IgM水平升高相关。

低剂量IL-2治疗可增加SLE患者的Tfr/Tfh比值

在这项低剂量IL-2治疗SLE的随机对照试验中,低剂量IL-2显著增加了Tregs [18].经有效治疗,第12周时英兰岛红斑狼疮评估组(BILAG)、SLEDAI、SLE应答者指数-4 (SRI-4)、医师整体评估(PGA)、肌炎、发热、脱发、血管炎、关节炎、口腔溃疡、皮疹均有改善(图4)。4) [18].56.25%(9/16)患者血清C3水平恢复。低剂量IL-2治疗3个周期后,CXCR5的频率+PD-1Treg细胞和CXCR5+PD-1与安慰剂对照组相比,第12周淋巴细胞中的Treg细胞显著增加(0.06 (0.03,0.1)vs. 0.13 (0.06, 0.25),P<0.001和0.003 (0.002,0.008)vs. 0.02 (0.009, 0.052),P分别为< 0.001)(表2,无花果。4).同样,这些Treg细胞(CXCR5+PD-1Treg和CXCR5+PD-1低剂量IL-2处理后Treg)显著升高(0.67 (0.24,1.21)vs. 1.33 (0.8, 3.54), P=0.005和0.04 (0.02,0.11)vs. 0.24 (0.11, 0.72), P<0.001)(表2,无花果。4).此外,与基线相比,SLE患者的Tfr亚群:包括CXCR5在内的Tfh亚群比例显著增加+PD-1Treg / Tfh (P < 0.001), CXCR5+PD-1Treg / Tfh (p < 0.001), CXCR5+PD-1Treg/Tfh17 (P<0.001)、CXCR5+PD-1Treg / Tfh17 (P < 0.001)。

图4
图4

SLE患者临床和免疫细胞对低剂量IL-2 (n=30)和安慰剂(n=30)治疗的反应。一个疾病活动度值与患者人数的相对变化。B基线和第12周时比值的相对变化。C基线和第12周Treg亚群的相对变化。D基线和第12周时Tfh亚群的相对变化。英伦群岛红斑狼疮评估小组。雌激素在红斑狼疮疾病活动指数国家评估版中的安全性。SRI-4, SLE Responder Index-4。PGA,医师全球评估。这里的所有数据都被标准化为基线值,以显示相对的变化。所有基线资料及治疗后资料均以基线值划分。#,绝对数量,cells/μl。%,淋巴细胞中细胞的比例

讨论

越来越多的证据表明,Tfh细胞在SLE发病机制中起重要作用。Tfh细胞是一种独特的T细胞亚群,为GC形成、B细胞亲和力成熟和免疫球蛋白类转换提供帮助,是适应性免疫不可或缺的一部分。我们之前的研究表明,SLE患者的外周Tfh细胞数量增加,这与自身抗体滴度(抗dsdna抗体)和疾病活动性呈正相关,通过SLEDAI测量。另有报道称,在SLE小鼠模型中,Tfh细胞的异常表达是一个常见的特征,提示其在自身免疫性疾病的发展中起着重要作用[45].

除了Tfh细胞,Treg细胞的一个子集,被命名为Tfr细胞,已经被鉴定。这些细胞与Tfh和常规Treg细胞具有共同的特征,能够抑制GC反应,调节Tfh和GC B细胞的数量[678].因此,一般认为Tfr细胞通过约束Tfh细胞提供的B细胞“帮助”来维持免疫稳态。异常或紊乱的Tfh/Tfr平衡可能导致耐受的打破、B细胞过度增殖、抗体产生和自身免疫性疾病的发展。最近的一项研究表明Tfr/Tfh平衡在BXD2小鼠自身免疫反应中的重要性,BXD2小鼠显示自发的自反应性GC形成[21].此外,对有胶原诱导关节炎的小鼠静脉注射免疫球蛋白可增加Tfr细胞的数量并抑制随后GC B细胞的成熟[22这也支持了Tfr细胞在自身免疫性疾病中发挥关键作用的观点。

SLE与健康对照之间Tfh17亚群的绝对数量无差异。SLE组CD4 T细胞中Tfh17比例明显高于HC组,但淋巴细胞中Tfh17比例无明显差异。因此,本研究的重点是SLE的Tfr/Tfh平衡。

在B细胞共培养中,Tfh2和Tfh17细胞超过了Tfh1细胞来支持抗体的产生[23].SLE有Tfh2和Tfh17细胞比例增加,Tfh1细胞比例减少的趋势[24].在我们的研究中,与HC相比,SLE中Tfh1和Tfh2细胞的数量相对较低。在这组患者中,可能Tfh2细胞并没有发挥重要的致病作用。

CXCR5之间无显著差异+PD-1Treg和CXCR5+PD-1我们研究中的Treg。一项研究发现,淋巴结中的大多数Tfr细胞表达低水平的PD-1,并驻留在T细胞带和B细胞滤泡之间的边界,在生发中心(GCs)中发现极少[9].尽管PD-1+Tfr细胞中CD38、CTLA-4和GARP表达水平高于PD-1-Tfr细胞,两者在体外都能有效抑制抗体的产生。这些结果证明了人类Tfr细胞的表型多样性[9].

在我们的研究中,我们发现了包括CXCR5在内的Tfr细胞亚群的缺失+PD-1Treg和CXCR5+PD-1Treg,以及SLE患者外周血中Tfh细胞增加。循环CXCR5之间的平衡转移+PD-1Treg和Tfh细胞不仅与患者血清IL-2、IL-10和IL-21水平的降低有关,而且与临床SLE参数有关,如ESR、抗dsdna抗体和疾病活动(SLEDAI评分)。这些发现与之前的体外研究一致,其中Tfh和CXCR5+PD-1Treg或CXCR5+PD1Treg细胞可拮抗B细胞功能,产生高亲和力抗体,并记忆B细胞分化[22].CXCR5+PD-1Treg细胞通过抑制炎性免疫反应期间GC内的自反应性自身抗体的发展发挥重要的免疫抑制功能[5].因此,Tfr和Tfh细胞间区失调与SLE的疾病严重程度、B细胞频率和抗体产生相关。

已经有几个相对成功的尝试通过阻断tfh细胞分化和活性来降低人类SLE的严重程度。使用抗ICOSL单克隆抗体的研究抑制了Tfh和GC B细胞的发育,导致抗dsdna抗体减少和改善人类和小鼠的肾功能[23].多年来,SLE的治疗依赖于广谱免疫抑制剂;然而,越来越多的研究表明,靶向增加调节性T细胞可能是更有吸引力的治疗方法[18192425].

IL-2对Treg细胞的发育和维持至关重要,Treg细胞可以阻止自身免疫性疾病的发展。低剂量IL-2可以通过激活转录因子STAT5来促进Tregs, STAT5与Foxp3位点结合,促进Foxp3表达,而不激活效应T细胞。最近,IL-2被证明是抑制Tfh细胞发育的关键。因此,在本研究中,我们提出了低剂量IL-2治疗是否也可以提高Tfr/Tfh比值,为合理的治疗设计探索了一个新的概念。

我们之前的研究已经证明了Treg细胞间隔的缺陷和IL-2在SLE循环中的水平下降,以及低剂量IL-2治疗的疗效。但目前还没有研究探讨低剂量IL-2对Tfr:Tfh平衡的影响。经过有效治疗,特别是低剂量IL-2治疗后,不平衡的Tfr和Tfh亚群得到逆转,并伴有疾病活动性的改善。此外,无论产量测量如何,Tfr子集均增加;比例和绝对数量。虽然我们没有看到Th17频率的明显变化,但CXCR5的比率+PD-1Treg / Tfh17和CXCR5+PD-1Treg/Tfh17显著低于健康对照组。另外CXCR5之间没有明显的差异+PD-1Treg和CXCR5+PD-1Treg,可能反映了这两个子集的功能重叠。

我们研究的重点是系统分析SLE患者Tfr和Tfh亚群的变化及其与相关临床参数的相关性。这篇文章的主要局限性是疾病异质性较强的患者数量相对较少,这可能会引起对数据过度解读的警告。另一个限制是我们将Treg细胞定义为CD4细胞+CD25CD127而不是CD4+CD25CD127Foxp3+,两种染色方法应在未来的研究中应用。

结论

总之,我们的研究结果表明,Tfh和Tfr的失衡对SLE的严重程度很重要,低剂量的IL-2可以改善狼疮的自身免疫,有利于Tfr细胞的扩张。我们的研究通过证明低剂量IL-2治疗选择性激活和扩大Tfr细胞,同时证明了SLE的临床疗效,进一步证实了这些发现。需要进一步的研究来更好地理解如何探索Tfh细胞或Tfr细胞特征来分层患者,并在未来的临床试验中指导设计新的SLE治疗方案。

数据和材料的可用性

如有合理要求,可提供资料。

缩写

总和生育率:

T卵泡监管

Tfh:

T卵泡

2:

白介素2

系统性红斑狼疮:

系统性红斑狼疮

tSNE:

t-Stochastic邻居嵌入

HC:

健康对照组

IL-17:

Interleukin-17

咽部菌:

SLE疾病活动指数

IgM:

免疫球蛋白M

Treg:

调节性T

GC:

生发中心

SD:

标准偏差

SRI-4:

系统性红斑狼疮响应者index-4

Anti-AnuA:

Anti-nucleosome抗体

Anti-dsDNA:

Anti-double-stranded DNA抗体

C3:

补充3

BILAG:

不列颠群岛红斑狼疮评估小组

职业:

医生的全球评估

ESR:

红细胞沉降率

PD-1:

程序性细胞死亡蛋白

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下载参考

确认

我们感谢帮助支持这项研究的患者、研究护士和临床医生。

资金

国家自然科学基金项目(31870879,81971520),清华-北大生命科学中心项目(BMU2019LCKXJ004),中央高校基本科研业务金资助的北京大学临床医学+青年学者项目(PKU2020LCXQ018)。

作者信息

作者和联系

作者

贡献

JH在本次研究中充分使用了所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。JH、XS、ZL和MM构思和设计了这项研究。MM、XX、JT、YZ、RZ、RF、JC、XZ、BH、YJ获得数据。MM、XX、JT、YZ、RF对数据进行分析和解释。所有作者都参与了文章的起草或对重要知识内容的修改,并对提交的稿件进行了阅读和审定。

相应的作者

对应到少林的太阳经他

道德声明

伦理认可和同意参与

本研究经北京大学人民医院人类伦理委员会批准,所有受试者均提供知情同意书。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有利益竞争。

额外的信息

出版商的注意

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格《自然》对出版的地图和机构附属关系中的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1:图S1。

代表浇注。

附加文件2:表S1。

SLE患者CD4 T亚群与无肾脏疾病患者的比较

权利和权限

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苗美,肖歆,田娇。et al。在活动性SLE中通过低剂量il -2靶向Tfr/Tfh细胞平衡的治疗潜力:一项双盲随机对照试验研究的后期分析关节炎Res其他23167(2021)。https://doi.org/10.1186/s13075-021-02535-6

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关键字

  • 系统性红斑狼疮
  • T滤泡辅助细胞
  • T滤泡调节细胞
  • 低剂量白介素2