用肿瘤坏死因子抑制剂治疗的轴性脊椎炎患者的部位特异性缓解

背景

关节炎是脊椎关节炎(SpA)的一个标志，对生活质量有重大影响。在现实世界的轴向SpA (axSpA)患者中，关于单个关节炎部位的治疗效果的报道是有限的。我们调查了axSpA患者肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)启动后的附炎演变，包括累积性和特定轴向和外周部位。

方法

瑞士临床质量管理注册中心的AxSpA患者，如果他们开始TNFi，有可用的Maastricht强直性脊柱炎炎评分，在治疗开始和6和/或12个月及≥12个月随访后，修改为包括足底筋膜(mmase, 0-15)。Logistic回归模型用于分析消炎的解释变量。

结果

总体而言，纳入了1668个TNFi治疗疗程(tc)，其中1117个(67%)在基线时存在活动性淋巴结炎。在6个月和12个月的时间点，分别有72%和70%的tc出现mmase降低。在6/12个月时，37.9%/43.0%的TNFi tc和40.7%/50.9%的首次TNFi tc出现了附着炎消退。6个月时，除第一次TNFi TC中的跟腱和足底筋膜外，观察到所有部位的腱炎频率显著降低，而在12个月时，两组TC的所有部位均显著降低。在整个解剖部位，60.3-77%的淋巴结炎得到了解决，而在所有TNFi tc中，12个月时发生了4.0-13.5%的新发淋巴结炎。基线和新发的淋巴结炎最常发生在髂后上棘和第五腰椎棘突。较年轻的年龄和较低的基线mMASES是完全消炎的预测因子，而女性和二线或晚期TNFi治疗与12个月时的持续消炎有关。

结论

在现实生活中，接受TNFi治疗的axSpA患者中，所有解剖部位的大多数患者的肌腱炎都得到了改善。跟腱和足底筋膜植入术仅在12个月时观察到明显改善。在12个月评估的tc中，≥40%和≥60%的患者出现了完全和部位特异性的关节炎消退，新的部位特异性的关节炎发生率较低。

试验注册

不适用。

1. 1.

   在实际队列中，在开始使用TNF抑制剂时，大约有三分之二的轴向SpA患者出现了热肠炎

2. 2.

   第一次TNFi治疗12个月后，超过50%的患者完全缓解了炎。

3. 3.

   虽然所有解剖部位的腱炎都得到了改善，但在跟腱和足底筋膜处的缓解更为缓慢。

轴性脊椎病(axSpA)是一种临床表现多样的炎症性风湿病[1，2］．AxSpA的特征是过度骨形成，导致骨融合和骶髂关节和脊柱硬化[1，2，3.，4］．慢性炎症性背痛是axSpA最常见的症状，相关的疼痛、僵硬和疲劳限制了身体功能和日常生活活动的能力[2，5］．axSpA的其他肌肉骨骼表现包括关节炎、指炎和骨髓炎[1，2］．关节外表现，如急性前葡萄膜炎、银屑病和炎症性肠病也是axSpA的特征[1，2］．因此，axSpA承担了重大的患者负担，并对患者的生活质量产生了重大影响[1，2，5，6，7，8］．

关节炎定义为肌腱、韧带和/或关节囊插入骨的炎症，在大多数脊椎关节炎(SpA)患者中均有报道[9]并被认为是SpA中独特的病理过程[10，11］．动物模型和人类的先进成像和研究表明，附腱炎与邻近结缔组织和底层骨结构的弥漫性影响有关[11，12］．SpA中附着物炎的病理生理机制可能包括机械性和自身免疫特征[13，14］．重复的生物力学应力被认为会引起假体的微损伤，进而诱导邻近滑膜组织的炎症反应，导致滑膜炎[11，13，14］．在axSpA患者中，关节炎与更高的疾病活动性、更多的残疾、旷工和较差的生活质量相关[9］．

传统的合成疾病修饰抗风湿药物(csDMARDs)已成功用于治疗SpA患者的周围性关节炎;然而，它们对治疗附着力炎或axSpA轴向表现的疗效尚不明确[15，16，17］．相比之下，在axSpA患者的临床试验中，肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi’s)已被证明可以有效改善或解决肺炎[18，19，20.，21，22，23］．然而，其他临床试验评价TNFi对axSpA中附炎的疗效，并没有证明有显著改善，也没有报道的结果因所采用的评估而不同[24，25］．值得注意的是，许多这些研究倾向于涉及相当少的患者，有较低的基线流行率，并将附着性炎作为次要结果。关于TNFi对axSpA患者的关节炎疗效的真实数据甚至更有限。此外，关于附着物部位特异性治疗效果的数据很少，但这是必要的，因为TNFi对附着物部位的疗效可能因附着物部位不同而不同，因此根据所使用的附着物指数而不同[25］．本分析的目的是调查TNFi疗法在实际世界中对骨髓炎的治疗效果，包括累积和特定的骨髓炎部位，包括脊柱、胸廓、跟腱和足底筋膜，在axSpA启动TNFi的患者中。

研究设计和数据来源

该观察队列研究利用前瞻性收集的数据，从全国范围内的瑞士风湿性疾病临床质量管理(SCQM)注册的炎症性风湿性疾病。这个持续的强直性脊柱炎/axSpA患者队列建立于2005年[26]并为风湿病医生及其患者提供综合反馈系统，利用标准化评估监测疾病活动性、残疾和放射损伤[27，28］．在登记纳入时，由治疗风湿病的医生收集人口学和疾病特征、伴随治疗、实验室值和共病[26］．患者完成自填问卷，以评估其疾病状况和生活质量[26］．在纳入SCQM登记处之前，获得了所有患者的知情书面同意，区域伦理委员会(CER-VD, 2019-00278)批准从SCQM队列收集患者数据[26］．

参与者

纳入的患者年龄≥16岁，由风湿病专家诊断为axSpA，并在纳入SCQM注册后启动TNFi。患者被要求有可用的附着物炎评估(即，改良的MASES [mMASES];修改包括足底筋膜)在TNFi开始时(“基线访问”;在TNFi开始治疗前90天内与mmase进行随访被认为是有效的)，随访期间可获得≥1个附着物炎评估，以及治疗开始后≥1年随访的治疗疗程(TC)。因此，单个患者可以为分析提供多个tc。如果同一患者具有特定TNFi的TC(例如，剂量的改变或治疗的短暂暂停)对应同一TNFi，并且最后一剂TC的最后一剂结束在下一剂TC第一剂的90天时间窗口内，则合并它们。TC的随访期定义为开始治疗日至以下最晚治疗日之间的时间间隔:最后一次就诊记录、最后一次治疗停止记录日期或最后一次治疗调整记录日期。

结果

mMASES包括13个mMASES位点:第1肋旁软骨关节、第7肋旁软骨关节、髂骨、髂前上棘、髂后上棘、跟腱插入处和第5腰棘突，以及另外2个位点，包括双侧足底筋膜插入处，共15个位点(范围，0-15)[29］．在基线时出现伴炎(mmase≥1)的患者中，在6个月和12个月随访时，对伴炎缓解(mmase =0)和mmase评分降低进行了总体评估，并对基线时TNFi为naïve的TC(即第一个TNFi TC)进行了评估。在随访6个月和12个月时检查15个mMASES部位的着床炎定位频率。

统计分析

采用描述性统计分析基线人口学特征和临床特征;连续变量总结为具有IQR的中位数，分类变量总结为患者的频率和百分比。关于将患者信息映射到基线、6个月和12个月随访时间点，我们考虑了以下间隔内的就诊:基线(0 - 90天)、6个月(±90天)和12个月(±90天)分别。对于附着物炎局部改变，采用治疗意向(ITT)方法，无论患者在6个月和/或12个月时是否仍接受相同治疗，均对tc进行分析。此外，我们根据每个方案(PP)方法进行了敏感性分析，其中我们只考虑了患者在12个月时仍接受初始治疗的tc子集。麦克内马氏试验或中-p方法(如果列联表中计数<25)用于比较基线与6或12个月间各mmes部位有附着性炎的患者比例，以及结果P使用Holm-Bonferroni方法校正数值的多重性(对2个随访时间点和P采用<0.05显著性水平)。

采用链式方程(MICE)对所有TNFi tc的基线协变量进行多次缺失值归算。这些变量的缺失从疾病持续时间、身高、体重、HLA-B27和ASAS分类的1-15%不等，到运动评分和ASDAS-CRP的20-30%不等。除了表中列出的最重要的变量1，也将随访时间点的mmase纳入归责模型。没有发现任何基线变量影响缺失分布的证据，并假设随机缺失(MAR)数据模式。该算法进行了75次imputation和30次迭代。利用诊断度量来评价MICE算法的收敛性和计算值的分布。我们用逻辑回归分析了两种结果对烧伤愈合的影响，并得出了优势比。采用小鼠模型计算数据和完整病例数据进行分析。

在2130例开始TNFi治疗的axSpA患者中，3325例确诊的tc中，1393例患者中的1668例tc满足基线时mmase的所有3个进入标准，随访时至少报告了另一种mmase，随访时间至少为12个月(图1)。1)．在未丢失mmes数据的组中，从基线(0 - 90天)到12个月(±90天)的平均来访次数(SD)为2.7(1.8)。关于tc，在基线时，大多数患者为男性(53.1%)，中位年龄为42岁(IQR, 33-51)，中位疾病持续时间为9年(IQR, 4-18)，中位强直性脊柱炎疾病活动评分(asas - crp)为3.3 (IQR, 2.6-3.9)(表)1)．中位mMASES为2 (IQR, 0-4)， 67%的tc(1668例中有1117例)在基线时为淋巴结炎阳性(mMASES≥1);23.5%的患者与csDMARD同时联合治疗，大多数tc包括接受一线TNFi治疗的患者(62.7%)。在基线时，TNFi启动包括阿达木单抗(30.2%)、戈利单抗(23.7%)、依那西普(23.6%)、英夫利昔单抗(18.0%)和certolizumab(4.4%)。基线特征(表1)表明，在基线时有伴炎的亚组中，男性比例较低，HLA-B27阳性率较低，BASDAI值较高，而年龄、BMI、疾病持续时间和asa轴向SpA标准阳性在基线时伴炎和无伴炎的亚组中相似。

对于基线时活动性附着性炎患者的TNFi tc (n=1117)和6个月时可用的关节炎评估(n=404)或12个月(n=698)， mMASES分别减少72%和70%。基线、6个月和12个月时间点的评分分布如图所示。2A和b在第一个TNFi TC亚组中观察到类似的结果(数据未显示)。在所有TC组中，平均mmase (SD)从基线时的2.9(3.2)下降到6个月时的1.9(2.8)和12个月时的1.8(2.8);在第一个TNFi组中，从基线时的2.8(3.0)下降到6个月时的1.6(2.5)和12个月时的1.5(2.7)。

在包括所有tc的组中，6个月时153/404例患者(37.9%)和12个月时300/698例患者(43.0%)的淋巴结炎完全缓解，而第一个TNFi亚组分别为98/241例(40.7%)和234/460例(50.9%)。PP分析的估计在方向、效应大小和意义上与ITT方法几乎相同。

在基线时，第五腰椎棘突和髂后上棘处最常出现着床炎，而足底筋膜处最少见。3.)．基线时有活动性腱炎的患者，从基线到随访6个月，所有观察部位的腱炎发生率均显著降低，但包括所有TNFi tc的左跟腱除外(图1)。3.A)，除了第一TNFi亚组的左右跟腱和右足底筋膜外(图。3.B).在12个月的随访中，所有TC组的所有观察部位的炎发生率均较基线显著降低(图2)。3.C)和第一TNFi亚组(图。3.D).在评估的所有部位，60.3-77%的部位的淋巴结炎得到了解决，而在12个月的所有TNFi tc中，4.0-13.5%发生了新的淋巴结炎(图。4)．偶发的腱炎和基线的腱炎一样，最常发生在髂后上棘和第五腰椎棘突，而偶发的腱炎最少发生在足底筋膜、髂前嵴和跟腱。

在12个月的随访中，较年轻的年龄和较低的基线mMASES是完全消炎的预测因素，而在小鼠综合评估中，女性和第二或更晚的TNFi治疗与12个月的炎持续有关(图。5)．国际脊椎关节炎协会(ASAS)分类标准在基线时的阴性评价显示，在MICE分析中，有倾向于附炎解决的趋势(P=0.06)，在完整的病例分析中未观察到(P=0.2)。小鼠组6个月的评估结果与12个月的评估结果相似，较年轻的年龄、较低的mmase和基线时的阴性ASAS分类标准状态与炎的缓解有关，而女性则与炎的持续有关。

尽管许多临床试验支持使用TNFi治疗附着性炎[22，23，30.]，但在现实环境中，TNFi对axSpA患者的关节炎的疗效在很大程度上尚不清楚。在这项使用SCQM注册表数据的真实axSpA患者分析中，我们证明了在6个月和12个月的时间点，72%和70%的患者的mMASES分别下降。6个月和12个月时，37.9%和43.0%的tc完全缓解(mmase =0)， 6个月和12个月时，40.7%和50.9%的首次TNFi tc完全缓解。对于6个月和12个月之间的发热消退差异，一个可能的解释可能是较长的TNFi治疗导致更好的反应。总的来说，在axSpA患者人群中，在12个月后观察到所有mMASES部位的累及末梢炎的频率显著降低，这表明TNFi在治疗末梢炎方面的实际有效性。

有趣的是，从基线到6个月和基线到12个月，特定部位的肌腱炎改善的差异，从基线到6个月，观察到所有部位都有显著改善，除了跟腱和足底筋膜，这对首次TNFi的亚组尤其明显。相比之下，所有的腱封部位，包括跟腱和足底筋膜，从基线到12个月显示出显著的改善。这表明，其他因素，如负重活动和踝关节周围假体较高的机械应力，可能导致需要更长的TNF抑制期，以看到显著的临床改善。

关于SpA患者附带的附着性炎的数据非常有限，而且很大程度上仅限于银屑病关节炎患者。在ABILITY-2试验纳入的外周SpA患者中，3.6%接受阿达木单抗治疗的患者在12周时出现新发的跟腱腱炎[18]，这与我们轴向SpA人群的5.3%的比率相似。相反，在ABILITY-2中，安慰剂组出现新发跟腱腱炎的患者比例(10.9%)明显更高[18］．ABILITY-2试验中4.8%的治疗患者(安慰剂组8.7%)观察到足底筋膜插入处新发的腱炎[18]，这与本港人口的4.1%的比率非常相似。在第5腰椎和髂后上棘的较高发生率可能部分反映了非炎症过程，如腰椎退行性疾病。

在我们2.9 (SD, 3.2)的研究人群中，平均mmase得分稍低于随机试验中观察到的一般得分，如rapd - axspa试验中，x线显影- axspa患者的平均mase得分为4.7，非x线显影- axspa患者的平均mase得分为5.6 [22］．然而，在我们的队列中，在12个月内，所有TC组的平均mMASES显著下降到1.8，而第一个TNFi亚组的平均mMASES下降到1.5。rapd - axspa试验报道，24周时，x线片axspa患者的炎治愈率为53.8-55.4%，非x线片axspa患者的炎治愈率为47.1-49.3% [22]，这与我们研究中的38-51%的比例相似。RHAPSODY试验[23]报告第12周70.5%的患者足底筋膜炎消退，这与我们的人群在12个月时的发现相似(在70.0-71.9%的tc中消退)。

有许多阳性部位的患者可能更有可能伴有纤维肌痛，且这些症状在axSpA患者中女性的临床重叠可能比男性更频繁[31，32］．伴有纤维肌痛的AxSpA患者对TNFi的反应可能较低。在当前研究的总体人群中，47/1668例患者被诊断为并发纤维肌痛，其中8例男性(1.0%)和39例女性(5.0%)。基线时mmase≥1的亚组中纤维肌痛的发生率为3.5%。在axSpA患者中，纤维肌痛的比例略低于文献估计的4 - 25% [33］．

目前的这项研究有很多优点，最重要的是，它是迄今为止最大的评估TNFi对axSpA患者的附着性炎的有效性的现实研究。虽然在银屑病关节炎(PsA)和外周SpA中使用TNFi治疗后，在常规临床实践中有一些关于附炎演变的数据，但几乎没有关于轴向SpA的真实数据。事实上，我们使用了MASES也是有利的，与轴向SpA一样，该评分与BASDAI和BASFI的相关性优于利兹Enthesitis Index [34］．此外，我们还纳入了6个月和12个月时间点的数据，这一点很重要，因为与轴性SpA的其他表现相比，发热炎可能解决得更慢。在我们的稿件中，我们报告了关于整体事件性肠炎的信息，以及按部位的事件性肠炎，这是很少描述的。

该分析的局限性之一是没有直接的对照组，因此，我们不能对TNFi治疗对减炎或缓解的因果影响做出任何明确的声明。注册数据仅限于每次就诊时收集的信息，而且患者可能没有在相关时间点进行随访，这使得评估治疗效果更具挑战性。我们队列中asa轴向SpA分级标准阴性的患者不太可能出现PsA，因为在瑞士有一个单独的PsA队列，此外，皮肤银屑病仅在研究人群中出现4%。

我们在此证明，在接受TNFi治疗的轴向SpA的大量真实患者中，至少70%的患者感受到了关节炎的减轻，而在接受第一次TNFi治疗的患者中，超过一半的患者在12个月时感受到了关节炎的完全缓解。6个月时，除跟腱和足底筋膜外，所有部位的腱炎都明显减轻，12个月时，所有部位的腱炎都明显减轻，这表明踝关节假体可能更容易出现机械张力，因此需要额外的时间来解决。最后，我们描述了完全附着炎消退的预测因素，这对临床医生启动TNFi可能是有用的知识。

我们描述了TNFi治疗对轴性SpA患者的附着性炎的实际有效性，包括累积性和特定附着性炎部位。基于病灶的定位和预测消退的因素的治疗反应的可变性，对于启动TNFi的临床医生来说应该是有用的知识。

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

研究:

国际脊椎关节炎学会评估

ASDAS-CRP:

强直性脊柱炎疾病活动评分

axSpA:

轴向spondyloarthritis

csDMARDs:

传统合成的治疗疾病的抗风湿药物

差:

四分位范围

ITT公司:

打算把

mas:

马斯特里赫特强直性脊柱炎评分

mMASES:

修正马斯特里赫特强直性脊柱炎评分

老鼠:

链式方程的多重缺失值归责

SCQM:

瑞士风湿病临床质量管理

温泉:

Spondyloarthritis

TNFi:

肿瘤坏死因子抑制剂

我们感谢向SCQM输入数据的患者和风湿病学家。向常务委员会质量管理机制登记作出贡献的参与办公室和医院的名单可在以下网站找到www.scqm.ch机构．艾伯维在经济上支持了这个项目，参与了它的设计，并参与了数据的收集、分析和解释，以及出版物的撰写、审查和批准。所有作者都可以查阅相关数据，并参与了论文的起草、审核和批准。作者没有支付任何酬金或报酬。医学写作支持由ICON(北威尔士，PA)的Madhura Mehta博士和Janet Matsuura博士提供，并由AbbVie资助。

艾伯维为这个项目提供了资金支持。

作者和联系

1. 瑞士日内瓦14号，1211,26大道Beau-Séjour日内瓦大学医院风湿病科

   迈克尔·j·尼森

2. 瑞士伯尔尼伯尔尼大学医院风湿病科

   伯克哈德穆勒

3. 瑞士苏黎世大学医院风湿病科

   Adrian Ciurea

4. 瑞士圣加伦康通斯医院内科风湿病和免疫科

   Ruediger b·穆勒

5. AbbVie公司，北芝加哥，伊利诺伊州，美国

   帕特里克Zueger

6. AbbVie AG, Cham，瑞士

   马丁·舒尔茨和法比亚娜·甘兹

7. 瑞士风湿病临床质量管理基金会，苏黎世，瑞士

   Almut Scherer & Eleftherios Papagiannoulis

8. 瑞士洛桑大学医院风湿病科

   托马斯Hugle

贡献

研究概念和设计:所有作者。数据采集:MN, AC。数据分析和解释:所有作者。手稿写作:MN, PZ, FG, TH, EP。对稿件重要知识内容的批判性修改:所有作者。统计分析:MN, EP, AS。作者(们)阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到迈克尔·j·尼森．

伦理批准和同意参与

在纳入SCQM登记处之前，获得了所有患者的知情同意，区域伦理委员会(CER-VD, 2019-00278)批准从SCQM队列收集患者数据。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

锰接受了艾伯维、Celgene、礼来、诺华和辉瑞的咨询费。

交流曾接受艾伯维、Celgene、默沙东、礼来、诺华和辉瑞的咨询和/或演讲费。

RM已获得艾伯维、北欧、辉瑞、杨森-西莱、默沙东和赛诺菲-安万特的酬金和研究支持。

PZ，女士,成品都是艾伯维公司的员工。

BM曾获得来自艾伯维、Celgene、礼来、杨森-西莱、默克、诺华、辉瑞、罗氏、赛诺菲-安万特和UCB的酬金。

作为而且EP没有需要披露的冲突。

TH曾获得艾伯维、葛兰素史克、礼来、诺华、辉瑞、杨森-西莱、默沙东和赛诺菲-安万特的酬金和研究支持。

出版商的注意

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