摘要
背景
间质性肺疾病是系统性硬化症(SSc-ILD)的常见并发症,目前仍难以准确预测其病程。进展中的间质性肺病可能更具代谢活性,这表明18F-FDG示踪剂可作为SSc-ILD的治疗工具。
方法
在我们的中心,对接受PET/CT检查的SSc患者和对照组(一线治疗后治愈的非霍奇金淋巴瘤)进行回顾性筛查。FDG摄取(视觉强度,模式,SUV马克斯)系统记录>中与SSc相关的30个感兴趣区域(roi),由2名独立核医学医生使用标准化表格进行盲审。
结果
在我中心随访的545例SSc患者中,36例(22例SSc- ild)行PET/CT检查,其适应证多为癌症筛查。平均±SD年龄57.9±13.0岁,20/36女性。14例患者病程小于2年。三分之一的人有抗着丝粒抗体,27.8%的人有抗拓扑异构酶抗体。SSc患者的肺FDG摄入量高于对照组(n= 89),尤其是与未患间质性肺病的患者相比。肺FDG的摄入与ILD严重程度(纤维化程度、FVC %和%D)呈正相关LCO).胸外roi的FDG摄取无显著差异。PET/CT后2年内发生ssc - ild (n= 9)在基线时肺FDG摄入量明显高于稳定的sc - ild (n= 13)。
结论
PET/CT可作为评估SSc-ILD严重程度和预测肺功能转归的有效工具。
背景
间质性肺疾病(ILD)是系统性硬化症(SSc)的常见并发症[1,2].它也是可归因于南南性休克的第一个死亡原因[3.,4].最常见的组织病理学表现是非特异性间质性肺炎(NSIP;~ 78%) [5].管理SSc-ILD具有挑战性,因为其课程具有很大的异质性,可以是稳定的,也可以是缓慢或快速恶化的[6,7,8],以及免疫抑制剂的适度益处[9,10,11,12].对于活动性和/或进行性间质性肺病患者,通常推荐使用免疫抑制剂治疗SSc-ILD,这一方法更为有效。目前,通过高分辨率计算机扫描(hrct)观察到的延伸和肺功能测试(PFTs)的恶化进行评估。例如,强迫肺活量(FVC)和一氧化碳肺的扩散能力[D]LCO)) (12].的确,炎症和免疫系统在活动性和/或进行性间质性肺病的SSc患者中比病程稳定的SSc患者发挥更大的作用,并可以解释免疫抑制剂在第一组患者中的作用[13,14].然而,准确预测ILD的进化仍然困难[15,16,17].必须开发工具和生物标记物来评估ILD活性和ILD进展的预测因子和治疗反应,以优化决策[18,19在这个时代,除了免疫抑制剂之外,新的抗纤维化治疗方法,例如尼intedanib,已经或将会出现[20.].
一种假设是进展或活跃的间质性肺病可能更具有代谢活性,这表明(18F)-氟脱氧葡萄糖(FDG)是葡萄糖摄取和代谢的示踪剂,可能是有用的。野桥等人。[21]在90例ILD患者(其中51例为特发性NSIP)的样本中提供了证据,证明肺标准摄取值(SUVs)的平均值与%FVC和%D之间存在显著但适度的相关性LCO提示FDG PET/CT可作为ILD管理的一种工具。在18例细胞性和纤维性NSIP患者中(1/18有SSc-ILD), Jacquelin等人[22]报告在HRCT显示的网状区(76%)/蜂窝状区(85%)和磨玻璃影区(89%)以及在HRCT显示肺实质形态正常的区域,肺FDG摄取增加[23].因此,FDG PET/CT在发现早期间质纤维化方面比单独的HRCT更敏感,并能早期发现治疗反应。总之,这些结果表明需要提供更多关于SSc中FDG PET/CT结果的数据,特别是在SSc- ild中[8].此外,与SSc相关的肺外感兴趣区(roi)的FDG PET/CT发现很少[24,25,26],没有研究报道与SSc相关的FDG肺外摄取的系统分析。
由于缺乏标准化的方法,PET/CT对SSc-ILD的评估存在一些挑战;NSIP的大变异性是PET分析过程中必须考虑的问题;以及FDG摄取增加,而这与SSc无关,例如,在肺部:肿瘤结节、肺部感染或呼吸影响[27,28,29,30.].
为了解决这些问题,我们系统地记录了目视检查、强度和SUV马克斯在36名伴有或不伴有ILD的SSc患者和89名对照组中,PET/CT扫描显示与SSc(肺或肺外)相关的30个roi中FDG的摄取情况。我们提供了PET/CT结果的详细描述,他们支持该工具在SSc中有用,特别是在SSc- ild中。
方法
系统性硬化症患者和对照组
这项回顾性研究是在法国国家SSc参考中心进行的。参与者必须在2011年1月至2017年12月期间进行FDG PET/CT检查,年龄超过18岁。SSc患者必须满足1980-ACR硬皮病[31或2013-ACR/ eulular SSc [32分类标准。由于肺SUV没有标准化参考值,我们回顾性纳入一线治疗后治愈的非霍奇金淋巴瘤患者的对照,以评估FDG的生理性摄取。对照组必须满足以下标准:(i)年龄在18岁以上,(ii)淋巴瘤病史中无实体器官受累,(iii)没有接受过已知的肺部副作用的治疗,如博莱霉素或纵隔放疗,(iv)完全缓解2年,(v)纳入时进行非病理FDG PET/CT。所有对照均在同一所大学医院的血液科进行随访。排除标准为肺感染和肺肿瘤,由于潜在干扰,使系统收集FDG摄取无法解释。在记录区域以外的肺结节患者不被排除。数据保护符合国家信息科学和自由委员会(CNIL编号DEC18-355)的要求。在这项研究中,根据法国法律,不需要正式的同意。
临床数据收集和变量
纳入时间定义为PET/CT时间。所有的临床和生物学数据都是在纳入研究时通过标准表格收集的。收集的数据包括人口统计数据、第一次雷诺现象(RP)和第一次非RP体征的日期、皮肤子集[31],毛细血管扩张,钙质沉着,肺HRCT和PFTs的日期和结果,以及自身抗体状态(抗着丝粒,抗拓扑异构酶I,抗rna聚合酶III,其他自身抗体)。疾病持续时间定义为从患者报告的第一个非rp体征到纳入就诊之间的时间。器官受累由以下临床事件的发生来定义:(1)关节:关节炎、关节痛、摩擦或滑膜炎;(2)针对肌肉:由肌痛、肌炎或横纹肌溶解引起;(3) SSc-ILD: HRCT肺纤维化。根据中间病例的Goh分期,根据HRCT上肺纤维化程度和%FVC的使用,将sc - ild分为有限或广泛[33].如果在PET/CT检查后的2年内,至少满足以下其中一项标准,则认为肺间质纤维化在进展:(i)肺覆盖率相对下降至少为预测值的10%,(ii)肺覆盖率相对下降5%至低于预测值的10%,并且在HRCT上呼吸道症状恶化或/和纤维化程度增加[20.];(4)对于心脏:由心律失常或传导阻滞或收缩功能障碍或心包积液引起;(5)肺动脉高压:右心导管确诊;(6)胃肠道:反流、运动障碍、便秘、腹泻、细菌过度生长和/或吸收不良的迹象;(7)指溃疡:指溃疡或指尖或点疤或指缺血的过去或现在存在;肾危象:按硬皮病史分类。
FDG PET/CT扫描分析
FDG PET/ ct在4个不同的PET相机(通用电气Discovery RX,n= 121;西门子mCT流,n= 5;通用电气发现710,n= 2;通用电气探索精英,n= 2)。SSc患者和对照组静脉注射FDG后的平均±SD时间分别为73.5±12.3 min和73.5±12.0 min。分析的FDG PET/CT区域范围从头部中部到大腿中部。注射时,SSc患者和对照组的平均毛细血管血糖±SD分别为1.0±0.3和1.0±0.2 g/L。行低剂量CT扫描,无碘造影剂,进行衰减校正、定位和解释。
roi为(1)肺:根据通常的SSc-ILD评估,每个肺被分为5个具有代表性的水平(大血管起源、隆突、肺静脉汇合处、第三和第五节之间的中间位置、膈右穹窿上方1cm),这代表10个肺roi [33,34];(2)肌肉:三角肌、胸肌、腹直肌、股四头肌;(3)关节:关节盂肱关节、髋股关节;(4)皮肤:肩、胸、脐周、紧身衣前上部位;(5)淋巴结:肺门、纵隔淋巴结;(6)食道。对于每个ROI,视检FDG摄取被分为一个二元变量:非病理或异常模式。FDG的吸收强度分为4个等级:等级= 0:不吸收;等级= 1:强度小于肝脏;等级= 2:与肝脏强度相同; and grade = 3: more intense than the liver. Measurements of SUV马克斯(体重归一化)也进行了测试。记录多水平变量来评估肺FDG摄取的强度和范围:(i) 10个肺SUV中最高的值马克斯(高压/越野车马克斯), (ii) 10个肺SUV之和马克斯(S /越野车马克斯)和(iii) 10个肺视觉强度之和(S/ intensity)。由于呼吸影响或sc无关的异常而从肝脏、纵隔吸收的FDG被排除在PET/CT扫描分析的肺区。
2名核医学医师(资深)使用标准化表格分别对所有PET/CT扫描进行独立审查。两名读者都对临床数据和病例/对照状态一无所知。研究人员在研究前接受了培训。评估了观察者间的可变性,并确定在视觉检查和SUV一致性方面令人满意马克斯测量。分歧在协商一致的阅读会上得到解决。
统计程序
连续变量用均数±标准差或中位数(IQR)表示。用图解法和夏皮罗-威尔克检验检验了分布的正态性。分类变量用频率和百分比表示。比较是通过使用t定量变量的Mann-Whitney检验,类别变量的Fisher精确检验或卡方检验。采用hv/SUV方差分析模型对肺FDG/PET参数的比较在BMI上进行调整马克斯, S /越野车马克斯S/ intensity,以及非病理/异常肺型的逻辑回归模型。使用Spearman相关系数评估FDG摄入与临床变量之间的相关性。所有统计检验均在二尾进行α水平为0.05,使用SAS软件9.4版本(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)和GraphPad Prism版本8.0.0 (GraphPad software, San Diego, CA, USA)进行数据分析。
结果
参与者的特征
在我们中心随访的545例SSc患者中,41例进行了FDG PET/CT。在这些病人中,有临床明显传染性肺部疾病的(n= 4)和有肺原发或转移性肿瘤(n= 1)排除可能混淆肺roi测量的因素。因此,我们回顾性分析了其余36例SSc患者(20例女性)的所有PET/CT扫描。进行FDG PET/ ct的原因如下:n= 28),评估肺结节(n= 1),新诊断的肺外癌(n= 1), SSc活动(n= 2),怀疑大动脉炎(n= 2),干扰素-γ释放试验阳性(n= 1),自体干细胞移植前的诊断工作(n= 1;无花果。1).
平均年龄为57.9±13.0岁,平均体重指数为25.3±5.9 kg/m2.其中14/36例病程小于2年。34例患者检出抗核抗体,其中抗着丝粒抗体12例,抗拓扑异构酶抗体10例,抗rna聚合酶3抗体4例。一半的人有有限的皮肤子集。中位(IQR) mRSS为12 (4.0;21.0)。22例患者有SSc-ILD1).为了确定FDG PET/CT扫描结果在SSc患者和对照组中是否不同,我们首先进行了盲分析。潜在的混淆因素在SSc患者和对照组之间没有显著差异(表2).
肺多节段roi的FDG PET/CT扫描表现
SSc患者与对照组的对比
考虑到视觉检查和半定量测量,FDG PET/CT扫描显示,SSc患者的肺FDG摄取高于对照组:更多的间质性肺异常模式(41.7% vs. 1.1%,p< .001),平均hv/SUV更高马克斯(2.1±1.0 vs. 1.5±0.3,p< .001), S/SUV均值更高马克斯(14.4±6.4 vs. 11.1±2.2,p= 0.005)和较高的中位数S/ intensity (2.5 [0.0;10.0] vs. 0.0 [0.0;0.0),p<措施)。这些结果与BMI作为调整因子相似2).
有间质性肺病的SSc患者与没有间质性肺病的比较
伴有ILD的SSc患者(n= 22)以男性(59.1%)为主,平均±SD年龄为61.3±10.6岁;n= 14名)主要为女性(78.6%,p= 0.027),平均年龄54.6±14.3岁(p= 0.12)。9/22有ILD的SSc患者和1/14无ILD的SSc患者中发现抗拓扑异构酶抗体(p= 0.054)。ILD的中位病程为2.0 (0.0;8.5)入选年限。在SSc-ILD患者中,根据Goh的分类,13/22有广泛的ILD。HRCT中位肺纤维化程度为50.0% (10.0;80.0)(附加文件1).SSc合并间质性肺病患者的肺FDG摄取高于非间质性肺病患者:更多间质性肺异常模式(14/22 vs. 1/14,p< .001),平均hv/SUV更高马克斯(2.6±0.9 vs. 1.4±0.8,p< .001), S/SUV均值更高马克斯(17.3±6.0 vs. 9.8±4.1,p< .001)和较高的中位数S/ intensity (8.0 [2.0;12.0] vs. 0.0 [0.0;0.0),p<措施)。当使用BMI作为调整因素时,这些结果是相似的3.,无花果。2而且3.).
ILD参数与FDG PET/CT结果的相关性
我们发现(i) S/SUVmax与%DLCO (r=−0.494,p= 0.004)和纤维化程度(r= 0.475,p= 0.026), (ii)含%植被覆盖度(r=−0.426,p= 0.012)和%DLCO (r=−0.484,p= 0.004)和(iii) hv/SUVmax与%DLCO (r=−0.438,p= 0.011;额外的文件2).根据代表性水平的形态学变化,我们发现肺FDG吸收(SUVmax和强度)无显著差异。在roi中未检测到蜂窝。我们也没有发现限制性间质性肺病患者和广泛性间质性肺病患者在肺FDG吸收方面的显著差异3.).
进展性间质性肺病患者与稳定性间质性肺病患者的比较
出于探索性目的,我们根据PET/CT后2年内间质间质病变的进展情况对SSc患者进行了比较。22例SSc-ILD患者中9例符合进展性ILD标准(p在方法中定义的ILD)。在纳入时,平均%FVC分别为77±22%和92±17%LCO分别为45±20%和53±16%pILD和年代ILD分别。随访中位数分别为25.6 (14.1;27.0)和22.9 (17.8;PET/CT后29.0)个月,%FVC的平均变化为−11%(−6;−14)pILD + 4% (+ 1;+ 8)年代ILD。中位数S/强度较高pILD (12.0 [8.0;比在13.0])年代ILD (3.0 [0.0;8.0),p<措施)。平均S/SUVmax分别为21.3±5.0和14.5±5.0pILD和年代ILD (p= 0.005)。ROC曲线显示,S/ intensity的敏感性为66.7%,特异度为92.3% (AUC 0.88,p= 0.003),截断值为10.5,分别为88.9%和76.9% (AUC: 0.85,p= 0.007), S/SUV的截止值为16.95马克斯,分别为ILD的进展情况(图。2而且3.额外的文件4).有一例病例在纳入时是有限的ILD, 2年后变为广泛的,S/ intensity为11.0,高于进展性ILD的ROC曲线所建议的截断值10.5。
肺外roi的FDG PET/CT扫描表现
SUV的目视检查与系统测量马克斯参阅表2和在附加文件中5而且6.对FDG摄入的目视检查显示,与对照组相比,SSc患者的食管摄取异常模式较少(p= 0.007)。在3例探查肌肉异常模式的患者中,临床已知1例肌肉受累。2例SSc患者,目视检查显示皮肤异常。mRSS分别为13和14。
筛查疑似恶性肿瘤的高代谢
FDG PET/CT扫描显示10/36 SSc患者中有13例高代谢不明确或怀疑为恶性肿瘤。疑似病灶为5个消化灶,2个肺结节,1个乳腺灶。不明确的病灶为1个甲状腺病灶和4个淋巴结病灶。3例SSc患者确诊为恶性肿瘤:1例间质性肺病患者为肺癌,2例非间质性肺病患者分别为乳腺癌和消化道癌。
讨论
根据我们对文献的回顾,本研究调查了最大系列的SSc患者,使用PET/CT评估肺内FDG摄取,并首次探索肺外PET发现。SSc患者的肺FDG摄取高于对照组,尤其是SSc- ild患者的肺FDG摄取高于非SSc- ild患者。肺FDG的摄取也与ILD的严重程度呈正相关。
我们的研究结果与实验和临床研究一致。在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化中,FDG的摄取在炎症期早期增加,并在纤维化期后期持续。通过联合FDG和fbem放射标记的白细胞,作者表明FDG摄取的早期增加可能与炎症期(第8天)的早期白细胞招募有关,而纤维化期(第15天)FDG摄取的持续升高并不能用白细胞的活跃招募来解释[35].纤维化阶段FDG摄取的增加可能与有氧糖酵解有关,有氧糖酵解已被证实在肌成纤维细胞中增加[36,37].在相同的小鼠模型中,吡非尼酮在纤维化阶段显著减少了肺中FDG的摄取,但在早期炎症阶段没有,这表明FDG PET/CT可以评估早期疾病的活动性。为了探索目的,我们区分了pILD,与更可能的炎症成分有关,来自年代PET/CT术后2年内发生ILD。我们发现FDG在pILD比年代提示FDG的摄入可用于评估SSc-ILD的严重程度和预测肺功能结局。重要的是,这些结果只是初步的,而且数量非常少的患者不允许我们进行调整p值。因此,这一假设应该在更大的研究中进行探索。
在人类中,FDG PET/CT已用于与IPF相关的ILD [19,29,38].大多数研究报告了FDG的吸收与参数(如%FVC, %D)之间的显著相关性LCO纤维化程度,多见于IPF [39,40,41,42,43].然而,IPF和SSc-ILD表现出不同的组织学结果和疾病过程,这可能限制了这些结果的范围[5,44].很少有小型研究关注SSc-ILD患者[45,46].如Peelen等人。[45比较了8例SSc患者(3例有ILD)的FDG PET/CT扫描结果,我们发现磨玻璃阴影和网状组织中FDG摄取增加。我们还发现,伴有ILD的SSc患者的肺FDG摄入量高于没有ILD的患者或对照组。此外,我们还发现FDG摄取与%FVC, %D之间存在适度的相关性LCO、纤维化程度。FDG PET/CT扫描结果的预测价值已在IPF中提出。梅田等人。[40]报道了50例患者在1小时(早期SUV)和3小时(延迟SUV)成像后获得的SUV的阳性滞留指数,强烈预测了IPF患者的早期肺功能恶化和高死亡率。在我们的研究中,1例具有抗rna聚合酶III抗体(mRSS = 30/51)的dcSSc患者在HRCT上出现FDG摄取的间质肺模式异常,无ILD。该患者后来发展为SSc-ILD(附加文件7).温等人。23]报道IPF患者在HRCT显示肺实质形态正常的区域肺FDG摄取增加。这些数据鼓励进一步探索FDG PET/CT在SSc-ILD管理中的贡献。
这项研究有几个优点和局限性。第一个优点是我们提供了一个全面的分析,包括了明显健康的领域。其次,我们描述了多水平参数与SSc-ILD的严重程度/活度之间的显著关联,为使用前瞻性数据进一步评价SSc-ILD中的该工具提供了动机。第三,我们在PET分析中采用了一些预防措施,例如,核医学医生培训课程、大队列对照、盲复核、考虑FDG摄取记录的潜在混杂因素、排除可疑病灶或呼吸影响区域。
方法上的局限性主要与单中心设计和纳入的患者数量相对较少有关,尽管这是报道的最大的采用FDG PET/CT的SSc患者队列[45,46].由于纳入标准存在潜在的偏差。事实上,大多数SSc患者都进行了FDG PET/CT检查,以评估可能的肿瘤。第三,对4种类型的PET相机进行PET/ ct检查,可能会产生偏倚。在相机2至4上进行的少量PET拍摄不允许使用PET相机作为调整因素。第四,所分析的PET/CT区域排除了手臂和大腿以外的四肢,限制了我们的结果范围,因为SSc的关节和皮肤受累性更好地影响这些区域。只有包括这些领域的前瞻性FDG PET/CT才能正确地评估它们。由于我们的样本量小,我们不能排除由于缺乏足够的统计能力而忽略了一些关联。此外,我们不能排除关于多重比较问题的假阳性联想。由于这些原因,我们的结果应该谨慎解释,并有必要进一步的研究来证实我们的发现。 Finally, we limited this study to the quantification of the SUV马克斯FDG吸收强度。其他变量,例如代谢肺容积和病变总糖酵解,可以更好地描述纤维化区域的FDG摄取[47].
结论
在本研究中,我们认为FDG PET/CT在评估SSc-ILD的严重程度和预测肺功能预后方面可能是一个有趣的工具。需要进一步的前瞻性研究来证实这些结果。
数据和材料的可用性
支持本研究结果的数据可通过单独的科学请求获得(联系法国里尔大学内科David Launay教授;david.launay@chru-lille.fr),但限制适用于这些数据的可用性,这些数据是在当前研究的许可下使用的,因此,不是公开的。
缩写
- 体重指数:
-
身体质量指数
- DLCO:
-
一氧化碳肺的扩散能力
- 配合:
-
fluoro-D-glucose 2-Deoxy-2 (18 f)
- HRCT:
-
高分辨率扫描计算
- FVC:
-
用力肺活量
- ILD:
-
间质性肺病
- pILD:
-
进行性间质性肺疾病
- 年代ILD:
-
稳定间质性肺疾病
- 差:
-
四分位范围
- 宠物:
-
正电子发射断层扫描
- 击球时:
-
肺功能测试
- 投资回报:
-
感兴趣的区域
- SD:
-
标准偏差
- SSc:
-
系统性硬化病
- 运动型多功能车(SUV):
-
标准摄入值
- S /运动型多功能车(SUV):
-
10个肺SUV之和马克斯
- 高压/越野车马克斯:
-
SUV最高价值马克斯10例肺SUV中马克斯
- S /强度:
-
10例肺滑脱的10个强度(范围0-3)之和
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相互竞争的利益
作者声明他们没有竞争利益。
额外的信息
出版商的注意
卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。
补充信息
额外的文件1
伴有ILD的SSc患者的其他特征(n= 22)。
额外的文件2
FDG PET/CT扫描结果与肺纤维化程度(%),%DLCO和% FVC (n= 36)。
额外的文件3
局限性ILD的SSc患者的特征及FDG PET/CT扫描表现(n= 9)或有广泛的ILD (n= 13)。
额外的文件4。
在PET/CT后2年内,有稳定型ILD (n = 13)或进展型ILD (n = 9)的SSc患者的特点和FDG PET/CT扫描表现。
额外的文件5
对照组的额外FDG PET/CT扫描结果(n= 89)和SSc患者(n = 36)。
额外的文件6
无ILD的SSc患者的额外FDG PET/CT扫描结果(n= 14)和有ILD的(n = 22)。
额外的文件7。
病例报告的FDG PET/CT扫描的视觉检查。
权利和权限
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leoult, E., Morelle, M., Soussan, M.。et al。18F-FDG正电子发射断层扫描在系统性硬化相关间质性肺病中的应用:一项初步研究。关节炎Res其他2376(2021)。https://doi.org/10.1186/s13075-021-02460-8
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- 系统性硬化病
- 间质性肺病
- 18F-FDG PET / CT
- 肺功能测试