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系统性硬化症患者的疼痛时间化和非疾病特异性症状的重要作用

摘要

背景

在系统性硬化症(SSc)患者中,疼痛是一种常见的,但尚未充分探索的挑战。本研究旨在进行广泛的疼痛评估,检查疼痛的慢性化及其与疾病表现的关系。

方法

参加年度评估的连续SSc患者被纳入。根据欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)指南的定义,对sc特异性特征进行了处理。疼痛分析包括疼痛强度、部位、治疗、按美因茨疼痛分期系统(MPSS)分级、按马尔堡习惯健康调查问卷(MFHW)进行一般幸福感分析、按医院焦虑抑郁量表(HADS)进行焦虑抑郁症状分析。

结果

147名SSc患者完成了疼痛问卷调查,118/147的患者报告疼痛被纳入分析。疼痛强度中位数为4/10 (NRS)。最常见的主要疼痛部位是手和下背部。下腰痛作为主要疼痛表现在极早期SSc患者中更为常见(p= 0.01);这些患者HADS和MFHW评分也较差。在疼痛时间化方面,MPSS显示:34.8%为I期,45.2%为II期,20.0%为III期。慢性化程度与疾病严重程度之间无显著相关性,但慢性化晚期在腰痛患者中更为常见(p =0.024)。它也与病态HADS评分显著相关(p< 0.0001),与幸福感下降和更多使用镇痛药有关。

结论

我们的研究表明,非疾病特异性症状,如腰痛,也需要考虑在SSc患者,特别是在早期疾病。由于下腰痛似乎与较高程度的疼痛慢性化和心理问题有关,我们的研究强调了预防疼痛慢性化对提高生活质量的重要性。

背景

摘要系统性硬化(SSc)是一种罕见的自身免疫性结缔组织疾病。病理生理学尚未完全了解,但包括血管和纤维化改变。内皮细胞、成纤维细胞和免疫系统失调导致血管病变、免疫细胞激活、胶原蛋白积累和自身抗体的存在。临床表现异质性;常见表现为雷诺现象和指溃疡、皮肤纤维化和关节受累。胃肠道、肺、心脏或肾脏的器官受累可导致各种症状[12].

疼痛是SSc患者的常见症状,可由多种原因引起。例如,它可能源于血管痉挛、指溃疡、滑膜炎、关节挛缩或胃肠运动障碍。尽管这对这些患者来说是一个重要的问题,但关于SSc疼痛的数据非常有限[3.456].疼痛通过损害身体功能对病人的活动有重大影响[78].此前的研究发现,与普通人群相比,SSc患者的健康相关生活质量显著受损[91011].几项研究发现,SSc患者的生活质量受损本质上与疼痛有关,强调在患者的治疗中适当的疼痛治疗的重要性[121314].此外,焦虑和抑郁症状在SSc患者中频繁出现,并与健康相关的生活质量下降相关[15].一项研究发现,36 - 65%的SSc患者表现出临床显著的抑郁症状[16].由于疼痛与SSc的抑郁症状显著相关[714],对这些患者进行疼痛筛查和治疗是非常重要的。

尽管SSc是一种慢性和不可治愈的疾病,但疼痛的慢性化在SSc中尚未得到解决。慢性疼痛在普通人群中是一个重要的问题,患病率在10 - 44%之间[17].一项关于欧洲慢性疼痛的大型调查显示,瑞士的慢性疼痛患病率为19%,几乎一半的患者存在背痛[18].流行范围广主要是由于缺乏标准化的定义。慢性疼痛通常被定义为持续3年以上的疼痛[19至6个月[20.].有时,慢性疼痛被定义为持续时间超过预期愈合时间的疼痛[19].最近的研究结果表明,疼痛时间化应该被认为是一个多维度的过程,随着身体、心理和社会问题的增加,导致日常活动的显著限制[20.].慢性疼痛与抑郁症状有关[2122与健康相关的生活质量显著下降[232425].2013年的一项基于文献的最新研究强调了慢性疼痛的高流行率、个人和社会影响,以及治疗不足的问题,以及疼痛治疗教育和指南的必要性[26].

为了评估疼痛的慢性化,美因茨疼痛分期系统(MPSS)被频繁使用,在不同疼痛诊断的患者中显示出良好的有效性[272829].该模型考虑了慢性疼痛的多维度方面,使用疼痛的时间和空间特性信息以及药物和患者病史的信息。它区分了疼痛的三个阶段。更高的分期对应的是疼痛时间化的增加,通常与永久性多房性疼痛有关,以及医疗和卫生系统资源的高使用率。

在这项研究中,我们进行了详细的疼痛分析,以了解更多SSc患者的疼痛特征、慢性化和疾病表现之间的联系。

方法

病人

本研究招募参加苏黎世大学医院风湿病科年度评估计划的SSc患者。所有患者都是当地欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)注册的一部分[30.].

完全没有疼痛报告的患者、除疼痛评估外每年临床评估超过±3个月的患者以及类风湿关节炎重叠可能影响特别是手部疼痛症状的患者被排除在分析之外。

我们将满足不同分类标准作为疾病严重程度的衡量标准,并将患者分为三组:同时满足1980年美国风湿病学会(ACR) 1980年标准的患者[31]和ACR/EULAR 2013年分类标准组成了“已建立”的组,患者只满足ACR/EULAR 2013年分类标准[32]被归为“温和”的群体。那些不符合上述两种分类标准,但经具有长期SSc (OD和BM)经验的临床专家临床诊断为SSc的患者,基于雷诺现象的存在,并且至少有以下一种特征,包括肿胀的手指、阳性的抗核抗体或病理性甲襞毛细血管镜检查,形成了“非常早期”组,代表了疾病的非常早期阶段[33].此外,我们有兴趣分析疼痛定位如何影响SSc患者;因此,我们将手和背部疼痛作为主要疼痛进行比较,因为这是主要疼痛最常见的部位。

所有纳入本研究的患者均已签署知情同意书。该研究已获得州伦理委员会批准(BASEC-Nr 2017-02115)。

措施

疾病的特征

从EUSTAR数据库中检索到与疾病相关的症状信息,如皮肤、关节和器官受累,并就患者特征在“确定”、“轻度”和“非常早期”三组之间进行比较。临床表现和器官受累根据EUSTAR标准定义[34].根据首次出现非雷诺症状来衡量病程。关节炎的临床症状被定义为至少两个关节疼痛和肿胀。肺纤维化需经高分辨率计算机断层扫描(HRCT)确认。甲襞毛细血管镜检查中的硬皮病模式定义如下[35].为了评估皮肤增厚,使用改良罗德南皮肤评分(mRSS)(17个身体区域的评分系统,每个区域的最大评分为3分,最大mRSS为51分)[36].

手功能

采用Cochin手功能量表(CHFS)评估手功能,CHFS是一种有效可靠的工具,用于SSc患者[3738].它由18道关于手的问题组成,涉及穿衣、卫生、在厨房和办公室的手的能力以及其他日常活动(有5个难度等级,从零到不可能)。

疼痛的特点

本研究采用德国疼痛问卷,被证实是一种有效可靠的疼痛评估工具[27].问卷以德语、英语、法语和意大利语提供;患者可以选择他们最熟悉的语言。问卷包含疼痛部位、持续时间、强度、特征和治疗的信息,以及关于一般福祉和社会状况的问题。疼痛强度以11分的数字等级(NRS)进行评估,从0到10,0表示没有疼痛,10表示可以想象到的最严重的疼痛。关于疼痛定位,患者被要求区分他们的主要疼痛,这对他们的生活和幸福有最严重的影响,和其他疼痛定位。在止痛药物方面,止痛剂是根据世界卫生组织(世卫组织)的疼痛阶梯划分的[39].世卫组织I期包括非阿片类药物、II期轻度阿片类药物(如曲马多、可待因)和III期强阿片类药物(如羟考酮、吗啡、芬太尼)。此外,还记录了辅助用药,如抗抑郁药、抗惊厥药和外用药物。在问卷的最后一部分,采用MPSS对疼痛时间化分级进行评估,在以往的研究中显示了良好的构建效度[272829].为了区分时间化的三个阶段,该模型考虑了四个轴。按时间顺序对疼痛持续时间、频率和强度变化进行评估。空间方面被认为是区分疼痛是否局限于一个,两个或多个身体部位。关于药物治疗,使用止痛剂和潜在的戒断疗法进行评估。最后,记录患者的个人病史,包括更换医生、疼痛相关的住院、手术和康复方案。从四个坐标轴的总分、总分以及由此计算的年代化阶段。

心理方面

使用医院焦虑和抑郁量表(HADS)评估心理因素,该量表被证明是非精神疾病患者焦虑和抑郁症状的良好筛选工具[40].该量表是专为身体有疾病的患者设计的,不包含任何躯体症状,因为这些症状可能是由基础疾病引起的,导致高估[41].焦虑和抑郁各有7道题,总分从0分到21分。在我们的研究中,我们认为11分以上的分数是病理的,8到10分之间的分数是边界。

马尔堡习惯健康调查问卷[42]被用来评估患者的总体幸福感,得分在0到35分之间,较低的得分对应于糟糕的幸福感。10分及以下被认为是病态的。

统计分析

对于统计分析,使用IBM SPSS Statistics 2.5版本。对于名义数据,计算频率,使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。对于序数或连续数据,在标准分布情况下,计算标准差平均值(SD);否则,计算第一和第三四分位数的中位数。对于序数或连续变量的比较,曼-惠特尼U两组采用Jonckheere-Terpstra检验,两组以上采用Jonckheere-Terpstra检验。一个p小于0.05被认为是显著的。

结果

病人的特点

共有147名SSc患者完成了问卷调查。19例因无疼痛被排除,8例因临床评估与疼痛评估之差大于±3个月,1例因与类风湿关节炎重叠,1例因患者无SSc。因此,118/147(80.1%)报告疼痛的患者可能被纳入本研究。其临床特点见表1.其中以女性居多(104/ 118.1%)。平均年龄57(±13.7 SD)岁。65例(55.1%)患者符合1980年ACR标准的SSc,并被分配到“建立”组。29人(24.6%)只满足2013年的分类标准,并被分配到“轻度”组。剩下的24例(20.3%)患者,虽然不符合这些标准,但有SSc的专家诊断,“很早就”组成了这个组。根据LeRoy等人的分类,“建立”组为弥漫性SSc (dSSc)患者31/65(47.7%)。[43],而“轻度”组中只有皮肤SSc有限的患者(lcSSc)。正如预期的那样,“建立”的组表现出更多SSc的典型症状,皮肤受累更严重,手部功能更差,肺器官受累更严重。与疼痛相关的疾病表现,如活动性和以前的指溃疡(18.5% vs. 3.4%,p= 0.006, 40.0% vs. 17.2%,p< 0.001),关节挛缩(51.6% vs. 18.2%;p= 0.002)和手部皮下钙化(18.0% vs. 3.6%;p= 0.008)“成熟”组比“轻度”组更频繁。在“极早期”组,指部溃疡和皮下钙质沉着不存在。

表1患者特点

痛苦的分析

疼痛强度不会随着疾病的严重程度而增加

“确立”、“轻度”、“极早”三组的疼痛分析结果见表2.总的来说,NRS从0到10,过去4周中位疼痛强度为4。在已建立的组中,NRS数值较高,但没有达到统计显著性(p= 0.199)。最常见的疼痛部位是手和背部,主要指腰椎。更频繁的疼痛定位在足部和下肢附加关节,组间无显著差异。

表2一般疼痛评估

手痛在疾病晚期更常见,并与疾病特异性症状相关

正如预期的那样,对于SSc患者,手是最常见的疼痛部位之一。三组中大约80%的患者都报告了手痛。如表所示2和无花果。1,“极早”组手痛作为主要疼痛的频率为27.3%,“轻度”组为41.4%,“确立”组为49.2%,但差异无统计学意义(p= 0.150)。表格3.显示了一个直接的比较患者的主要疼痛在手和下背部。与下腰痛患者相比,手主痛患者更常被归类为“确定”。中位CHFS为7.0;以手痛为主要疼痛的患者CHFS得分较高(p= 0.001);这同样适用于报告手部疼痛的患者(p< 0.001)。报告主要疼痛集中在手部的患者更经常出现指溃疡(p= 0.008),关节挛缩(p= 0.003)和肌腱摩擦摩擦(p= 0.013)。同样,在手痛患者中,疼痛的指缺血(p= 0.018;数据未显示)或关节挛缩(p= 0.019)存在。

图1
图1

比较“早期”、“轻度”和“确定”组的主要疼痛部位的频率,随着疾病表现的进展,腰痛减轻,手痛增加

表3手痛与腰痛的对比

下腰痛在非常早期的疾病中更常见,与疾病特异性症状无关

下腰痛在“极早”组更为常见,为27.3%,而“轻度”组为17.2%,“已确定”组为12.3% (p= 0.196)(表2无花果。1).当不仅分析主要疼痛,而且分析整体疼痛时,“很早就”组报告下腰痛的患者比例明显更高(62.5%,“轻度”组41.4%,“确定”组29.2%;p= 0.010)。如表所示3.,下腰痛患者的指溃疡、关节挛缩、手部关节炎等疾病特异性症状少于手痛患者。因此,腰痛患者的中位CHFS明显低于无腰痛患者。主要疼痛,手痛患者中位疼痛强度中值为4,腰痛患者中位疼痛强度中值为5。

下腰痛与晚期疼痛时间化有关

关于疼痛时间化,MPSS显示40/115例(34.8%)处于I期,52/115例(45.2%)处于II期,23/115例(20.0%)处于III期。与我们的预期相反,疼痛慢性化程度越高的患者所占比例并不随着疾病严重程度的增加而增加。2).相反,晚期疼痛慢性化在腰痛患者中更为常见。对于腰痛患者,MPSS III期患者的比例较高(42.1%),而手痛患者的比例为18.0%。MPSS I期和II期分别为21.1%和36.8%,而手痛患者分别为40.0%和42.0%。作为主要疼痛,只有腰痛在年龄等级较高的患者中更为常见(p= 0.024);在III期,超过三分之一的患者报告腰痛为主要疼痛,大约60%的患者报告腰痛4).关于疼痛治疗,腰痛患者(与慢性化晚期患者一致)使用更多的止痛药,特别是强阿片类药物,以及抗抑郁药。

图2
图2

疼痛慢性化分期在“极早期”、“轻度”和“确定”组之间的分布比较,表明疼痛慢性化与疾病严重程度之间没有关联

表4计时阶段

焦虑和抑郁的症状在疾病的早期阶段更常见,并与腰痛的存在有关

总的说来,在完成评估的107名患者中,18人(16.8%)对焦虑的HADS评分为阳性,106名患者中12人(11.3%)对抑郁的HADS评分为阳性。如表所示5在美国,“非常早”的那一组在这两方面都获得了最高的积极分数,各占25%。此外,“非常早期”组更频繁地表现出健康的病理得分(30.0%,而“轻度”组为10.3%,“成熟”组为18.0%)。正如预期的那样,时间化评分越高,焦虑的HADS阳性分数越高(p< 0.001)和抑郁(p< 0.001),且MFHW (p= 0.004)。MPSS III期患者中,42.9%的患者HADS焦虑得分为阳性,28.6%的患者HADS抑郁得分为阳性;近40%的人表现出病态的幸福感6).因此,由于这些患者也有更多的时间化等级提前,下腰痛患者在焦虑(22.2%)和抑郁(16.7%)方面的HADS评分高于手痛患者(8.9%和6.7%),如表所示7

表5根据疾病表现不同的心理因素
表6不同分期的心理因素及治疗
表7手、腰痛的心理因素及治疗比较

讨论

我们的研究证实了疼痛是SSc患者的核心问题。平均疼痛强度为中等,但三分之二的患者出现疼痛慢性化。五分之一的患者出现了年龄化的最高阶段。疼痛时间化程度越高,HADS评分越高,使用止痛药(包括强效阿片类药物)越多。在MPSS的验证过程中,观察到晚期疼痛慢性化的患者更频繁地使用药物,包括阿片类药物[27].与我们的预期相反,疼痛强度和慢性化与疾病严重程度的增加无关。令人惊讶的是,大量的患者报告下腰痛是他们的主要疼痛,特别是在疾病的早期阶段。这些患者出现焦虑和抑郁症状的频率也有所增加。手痛,与典型的硬皮病表现(如溃疡、关节挛缩和手功能受损)相关,随着疾病的严重程度的增加而变得重要。

在我们的研究中,87%的患者报告有疼痛,这与一项关于SSc疼痛的大型描述性研究非常相似,该研究显示83%的患者有疼痛[6].两项较小的研究发现75% [44]及63% [7报告疼痛的患者。必须指出的是,在这些研究中,几乎所有纳入的患者都符合ACR 1980的SSc标准,仅与我们研究中的“既定”组一致。上述研究均未收集疼痛定位或时间变化方面的信息。据我们所知,还没有发表的研究检查了腰痛在SSc中的流行程度。多项研究探讨了SSc患者的抑郁症状及其影响因素[1516].在我们的研究中,焦虑和抑郁症状在疾病极早期的患者中明显更常见,这可能是由于该组患者腰痛的频率增加所致。另一种可能的解释,其中包括最近对SSc的诊断,它也可能导致抑郁和焦虑的症状,正如先前对癌症患者的研究所显示的那样[45].

关于疼痛时间化,我们的结果显示相似[2946或更低[272847与其他在疼痛队列中使用MPSS的研究相比。最近一项关于移动和固定疼痛治疗的研究显示,疼痛慢性化程度非常高,这可能表明在这类治疗中心患有严重慢性疼痛的患者越来越多[48].然而,必须考虑到这些研究中的患者都是从专门的疼痛诊所或实践中收集的,而在我们的研究中只有大约5%的患者报告说看过疼痛专家。支持我们的发现,下腰部位的主要疼痛与更严重的疼痛慢性化相关,其中一些研究表明,背痛患者的疼痛慢性化程度更高[2846].

背痛在普通人群中是一种普遍的抱怨;德国的一项大型多地区调查显示,1年患病率为75% [49,由德意志联邦共和国进行的一项调查显示,流行率正在上升[50].在欧洲急性非特异性下腰痛的治疗指南中指出下腰痛通常是自限性的,大约90%的患者会在6周内康复[51],其他综述研究发现,约60%的患者在1年后仍有疼痛[5253].下腰痛与抑郁有关,会导致个人的心理问题[54],但由于由此产生的高成本,也造成了沉重的社会经济负担[5556].为了避免这些负面影响,早期评估疼痛的所有方面和充分的多模态疼痛治疗[57)是必需的。多模态疼痛疗法对慢性背痛患者的疗效已得到证实[58],对所有MPSS分期患者均有积极作用。然而,在遭受背痛超过3年的患者中,疼痛减轻程度明显较低,这强调了早期疼痛评估的重要性。这些可能也适用于SSc患者的下腰痛。纤维肌痛常与其他风湿病并存[59].下腰痛在之前对SSc患者的研究中并没有特别提到,但是之前的一项研究发现纤维肌痛——也是一种非疾病特异性症状——在很大程度上导致了SSc患者的残疾[60].因此,必须考虑SSc患者继发性纤维肌痛导致腰痛的可能性。

最近一项关于风湿病慢性疼痛的研究表明,多模态疼痛治疗对患者的疼痛相关损伤以及身心健康有积极作用[61].然而,该研究没有包括SSc患者,也没有评估疼痛慢性化的等级。

我们的研究有几个局限性。部分子分析存在数据缺失,样本量较小。由于采用横断面研究设计,无法说明所评估症状的长期变化。此外,我们没有记录手疼痛的来源;因此,我们无法区分溃疡、雷诺现象、关节炎或其他症状引起的疼痛。对于患者腰痛的具体原因和相关形态学改变,我们也没有更多的信息,这需要在进一步的研究中解决。此外,我们无法区分痛觉性疼痛和神经性疼痛,因为在问卷中没有使用经过验证的神经性疼痛筛查工具。此外,在我们的数据库中,没有关于纤维肌痛作为疼痛时间化的潜在混杂因素的数据。事实上,我们纳入了尚未符合任何分类标准的SSc患者可能是有益的,因为研究考虑了非常早期的疾病阶段,尽管这使得我们的患者样本与以前的出版物相比缺乏可可性,而以前的出版物通常必须满足1980年ACR分类标准作为纳入标准。然而,我们的研究很重要,因为据我们所知,它是第一个对SSc患者进行如此广泛的疼痛分析的研究,包括疼痛定位的频率和疼痛时间化的分级。

在这项研究中还不清楚为什么腰痛在疾病的早期阶段更频繁。一种可能的解释可能是,随着疾病的恶化,其他与ssc相关的疼痛症状,如手痛得到优先考虑。由于不能排除选择偏倚,需要进一步的研究来检查SSc患者的背痛患病率。然而,我们的分析表明,在SSc患者中,背痛是一个非常严重的问题,就像在普通人群中一样。

结论

综上所述,我们的研究对SSc患者的临床护理具有重要的意义。为了改善治疗和生活质量,应进行早期疼痛评估,以发现或预防疼痛慢性化和相关的心理问题。我们的研究表明,下腰痛是早期疾病患者疼痛的主要原因。它与更高的疼痛时间化,抑郁和焦虑相关,因此对健康有重大影响,尤其是在这个患者群体中。因此,在早期SSc患者的护理中需要特别注意。

数据和材料的可用性

本研究的部分数据提取自本地的EUSTAR数据库。如有合理要求,可提供资料。关于疼痛问卷调查结果的所有数据都包含在本文的文本和表格中。

缩写

ACR:

美国风湿病学会

CHFS:

交趾手功能量表

dSSc:

扩散SSc

EUSTAR:

欧洲硬皮病试验与研究

有:

医院焦虑抑郁量表

HRCT:

高分辨率计算机断层扫描

lcSSc:

皮肤的SSc有限

MFHW:

关于习惯健康的马尔堡问卷调查结果

MPSS冲击:

美因茨疼痛分期系统

夫人:

修改罗德南皮肤评分

评分:

数字评定量表

SD:

标准偏差

SSc:

系统性硬化病

人:

世界卫生组织

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下载参考

确认

该手稿的一些部分被用于卡罗琳·埃弗斯在苏黎世大学的硕士论文。该研究结果在2019年11月于亚特兰大举行的ACR年会上以不到400字的摘要形式发表。

资金

不适用。

作者信息

作者和联系

作者

贡献

EC对数据进行提取、分析和解释,并起草了稿件。OD和HP决定了研究设计,有助于获取和解释数据,并修订了手稿。SJ对数据提取、分析和稿件进行了修改。数据采集涉及到MB和DR。所有作者阅读并批准最终稿。

相应的作者

对应到奥利弗Distler

道德声明

伦理认可和同意参与

本研究已获州伦理委员会批准(BASEC-Nr 2017-02115)。所有患者均获得书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

OD:咨询关系和/或(过去3年)接受来自艾伯维、Actelion、Acceleron Pharma、安进、AnaMar、Baecon Discovery、Blade Therapeutics、拜耳、勃林格殷格翰、Catenion、Competitive Drug Development International Ltd.、CSL Behring、ChemomAb、Curzion Pharmaceuticals、Ergonex、Galapagos NV、Glenmark Pharmaceuticals、GSK、Inventiva、Italfarmaco、iQone、iQvia、礼来、medac、Medscape、三菱Tanabe Pharma、MSD、诺华、辉瑞、罗氏、赛诺菲、在硬皮病及其并发症的潜在治疗领域的目标生物科学和UCB。此外,OD还发布了用于治疗系统性硬化症的专利mir-29 (US8247389, EP2331143)。

演讲费:Grünenthal Pharma AG, Nevro Medical Ltd。

CM:勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)和梅法(mepha)的咨询费,以及罗氏(Roche)和Actelion的国会支持。

研发:辉瑞制药(Pfizer) 2013-2014年度Articulum Fellowship和Actelion资助;来自Actelion的演讲费和来自勃林格殷格翰的系统性硬化症领域咨询费,在提交的工作之外。

BM:艾伯维(AbbVie)、普罗泰根(Protagen)和诺华生物医学研究(Novartis Biomedical research)的研究资助,勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)的演讲费,以及辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)、Actelion、mepha和MSD的大会支持。此外,BM还发布了用于治疗系统性硬化症的专利mir-29 (US8247389, EP2331143)。

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埃弗斯,C.,乔丹,S.,毛雷尔,B。et al。系统性硬化症患者的疼痛时间化和非疾病特异性症状的重要作用关节炎Res其他2334(2021)。https://doi.org/10.1186/s13075-021-02421-1

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关键字

  • 系统性硬化病
  • 疼痛
  • Chronification
  • Non-disease-specific症状