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血管紧张素转换酶抑制剂在SSc患者中显示硬皮病肾危机的危险因素——EUSTAR分析

摘要

目标

从欧洲硬皮病试验和研究小组(EUSTAR)收集前瞻性队列,研究ACE抑制剂(ACEi)对硬皮病肾危象(SRC)发生率的影响。

方法

研究纳入了既往无SRC且至少有一次随访的SSc患者,并对SRC、动脉高血压、抗高血压药物和糖皮质激素(GC)的药物治疗进行了分析。

结果

在数据库中的14524名患者中,我们确定了7648名患者至少有一次随访。在27,450人年(py)中,102例患者发生SRC,发生率为3.72 (3.06-4.51)/ 1000 py。在一项根据年龄、性别、疾病严重程度和发病情况调整的多变量时间-事件分析中,6521例患者中88例发生SRC。ACEi的使用增加了发生SRC的风险,风险比(HR)为2.55(95%置信区间(CI) 1.65-3.95)。调整动脉高血压的HR为2.04 (95%CI 1.29-3.24)。没有证据表明ACEi与动脉高血压相互作用(HR 0.83, 95%CI 0.32-2.13,p= 0.69)。钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、内皮素受体拮抗剂和gc -大多数是每日剂量低于15mg的强的松龙,对SRC的危险没有影响。

结论

ACEi在伴有动脉高血压的SSc患者中显示为SRC发展的独立危险因素,但仍是SRC治疗的首选。arb可能是一种安全的替代药物,但在SSc患者中替代抗高血压药物的总体安全性有待进一步研究。

关键信息

  1. 1)

    在SSc患者中,ACE抑制剂显示出发生SRC的风险

  2. 2)

    动脉高血压和血管紧张素转换酶抑制剂是SRC的独立危险因素

  3. 3)

    对于SRC,需要在SSc患者中研究替代抗高血压药物

简介

ACE抑制剂(ACEi)是硬皮病肾危象(SRC)的主要治疗手段。在过去的几十年里,开始使用这些药物使SRC的存活率大幅提高,但大多数后遗症仍在持续[1].然而,SRC的发病率在过去几十年几乎没有变化,对SRC的危险因素仍然知之甚少。其中,ACEi在任何SRC发作前的高血压SSc患者的使用同时是矛盾的讨论。虽然ACEi被认为可以在降低血压的同时降低SRC的风险,但有一些数据表明,先前摄入ACEi的患者SRC的预后更差。

一项前瞻性在线调查显示,在SRC发病前接受ACEi治疗的SRC患者预后较差[2].另一方面,病理生理学推理不能解释为什么在保护意图中使用一种治疗药物时应该气馁的现象。因此,专家们经常讨论对更有价值的数据的需要,但各自的试验很少,大多是回顾性的,很难进行。Guillevin等人对多达91例患者的一项研究指出,在SRC保护方面支持ACEi,但无法得出确定的结论[3.].

此外,除了一些众所周知的SRC风险因素外,动脉高血压仍被讨论为旁观者或促进因素,对抗高血压治疗的最佳选择没有答案。

SSc患者可能存在动脉高血压(即,独立于SSc本身),或至少部分由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活的高肾素血症(RAAS本身被讨论为SRC的一个危险因素)[4].因此,激活RAAS可能导致启动ACEi治疗的想法。

阻滞剂和/或利尿剂在治疗SSc患者的动脉高血压时大多被排除在外,因为它们会对已经减少的外周灌注产生负面影响。

钙通道阻滞剂(CCB)由于其血管舒张作用和改善雷诺现象,曾是SSc患者的首选降压药物。不幸的是,平滑肌松弛对食道等的负面影响[5尽管其对反流和潜在误吸的临床后果仍不确定。

在内皮素受体拮抗剂(era)用于预防指端溃疡的时代,CCBs至少在指端溃疡预防适应症方面的影响可能正在消失。此外,ERAs被认为对SRC有帮助,因为在SRC患者的肾脏标本中内皮素表达较高[6].然而,在没有令人信服的结果的SRC病例报告中,它们很少被描述[7].

长期以来,糖皮质激素(GC)的使用,特别是高于15 mg/d的高剂量被认为是SRC发展的重要负面因素,因此不鼓励使用高于15 mg/d的GC剂量[8].然而,在这种情况下,不能排除适应症的偏差,因为更严重的患者有更高的倾向接受大剂量皮质类固醇。此外,在RAAS激活的情况下,同时使用糖皮质激素,通过抑制前列腺素的合成,还可以减少肾流量。然而,即使是最近的数据也报告了由于各种原因,如间质性肺病或进行性皮肤感染,在SSc患者中频繁(如果不是常规)使用GC [9].

关于SRC发病率和影响因素的数据一直存在局限性:它们描述的是一种罕见疾病中非常罕见的现象,表现各异,并持续讨论正确和/或共识驱动的诊断标准[10].目前发表的有关SRC可能分类标准的数据反映了这一过程[11].本文提出的急性高血压、急性肾损伤、微血管病性溶血性贫血/血小板减少症和靶器官功能障碍的核心集合,主要与基于eustar的SRC定义一致。

因此,我们开始分析欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库,该数据库代表了最大的欧洲和部分欧洲以外的SSc患者前瞻性数据收集,在此重点关注ACEi、动脉高血压、其他抗高血压药物和糖皮质激素对SRC的影响。

方法

设计

EUSTAR数据库是一个多中心在线数据库,包含来自200多个国际中心的15,000多名SSc患者的前瞻性收集数据。记录每位患者每年为医疗目的安排的就诊,提供纵向观察数据。在将患者纳入EUSTAR注册之前,每个参与中心必须获得各自当地伦理委员会的积极伦理投票。

病人和药物

如果SSc患者在第一次注册就诊时(称为基线就诊)和至少一次随访时没有报告SRC,则纳入第一次注册就诊(称为基线就诊)。没有任何SRC信息或错过就诊日期的患者被排除在外。

一般EUSTAR对SRC的定义是突然发作的严重高血压伴随快速进展的肾功能衰竭、高血压脑病、充血性心力衰竭和/或微血管病性溶血性贫血。参与中心仅为专家中心,每个EUSTAR中心都接受EUSTAR特定课程的培训,包括疾病实体的定义,如SRC。

我们使用了两个不同的数据集:一个是所谓的“完整”数据集,包括截至2017年11月15日EUSTAR数据库中的所有数据,另一个是所谓的“药物”子集,它持续记录了药物。在2009年1月1日或之后收集的数据,在EUSTAR数据库中开始有明确的药物记录。根据完整的数据集,该日期之后的第一次访问被称为基线访问,在基线访问之前或在基线访问时的SRC患者被排除在外。为了进行敏感性分析,数据集进一步减少到2009年或之后登记的患者。

重点放在ACEi、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、CCB、ERA、磷酸二酯酶-5 (PDE5)抑制剂和GC的药物治疗上。主要的药物分析是基于药物数据集。

统计分析

患者特征分别以中位数和四分位范围(IQR)或连续数据和分类数据的患者数量和百分比报告。SRC患者与非SRC患者比较采用Wilcoxon秩和检验和卡方检验,差异用Hodges-Lehman中位数差异和风险差异表示,其对应的95%置信区间(95% CI)。

对于生存分析,患者在基线访问后被认为有危险。在最后一次无肾危象就诊和第一次有肾危象就诊之间插入确切的SRC时间点。只考虑第一个SRC以下的访问。没有SRC的患者在最后一次注册就诊时被筛选。缺失的时变协变量通过前移上次观测结果进行处理。缺失时间常数变量的患者被排除在分析之外。

死亡率使用Kaplan-Meier失效图来表示,5年死亡率使用一减去带有Greenwood点向标准误差的Kaplan-Meier估计来计算。以死亡(无SRC)为竞争事件,使用aallen - johansson估计器计算SRC的累积发生率。

我们为SRC拟合了原因特异性Cox比例风险模型,其中死亡被删减。结果报告为95% CI的危险比(HR)。在敏感性分析中,我们使用死亡(无SRC)作为竞争事件的竞争风险回归来估计次风险比(sHR)。对一些基线变量和用药变量拟合了单变量模型。所有变量p值< 0.2,年龄、性别、疾病严重程度(是否有弥漫性皮肤受累)以及硬皮病发生到基线就诊之间的时间纳入多变量分析。如果适用,协变量可以随时间变化。在敏感性分析中,仅在基线值或使用SRC之前的任何时间值。

为了进一步的敏感性分析,我们使用倾向评分方法来估计基线时或SRC前任何时间ACEi对SRC危险的影响。倾向评分是根据ACEi的逻辑回归模型计算的,其中包括与多变量模型相同的协变量集。一种常见的支持是将处理观察结果置于对照倾向评分范围之外。根据Leuven和Sianesi的理论,在Stata命令倾向性评分匹配的基础上,采用了三种不同的方法:倾向性评分一对一匹配不进行替换k= 3,k= 5,k= 10)和逆概率加权。用0.01卡尺进行匹配。然后使用匹配的观察值进行Cox回归,ACEi作为唯一的协变量,并使用稳健的标准误差对基于Huber-White三明治估计的聚类进行校正。对于逆概率加权,5%的处理观察值在控制的倾向评分密度最低时被删除(修剪)。然后,我们计算稳定的逆概率权重,并拟合ACEi的加权Cox回归作为唯一的协变量[12].

在分析以ACEi为重点的用药变化时,只考虑药物数据集中患有SRC的患者以及SRC前后的就诊情况。

结果

病人选择(图。1

在14,524例符合条件的SSc患者中,分别有9690例和7648例患者被纳入完整和用药数据集。在45,071人和27,450人年(py)中分别有169人和102人发展为SRC,每1000 py的发病率分别为3.75 (95% CI 3.22-4.36)和3.72 (95% CI 3.06-4.51)。

图1
图1

病人流。*不总结为类别不排他

在完整的数据集中(补充表1),在研究过程中发生SRC的患者明显更多为男性(40/169 vs 1292/9521, 24 vs 14%,p< 0.001),在纳入研究前疾病持续时间较短(定义为首次出现非雷诺氏症状)(3.1 vs 5.2年,p< 0.001)。在基线时,这些患者显示SCL-70抗体谱(72/158 vs 2962/8926, 46 vs 33%,p= 0.001)且更常表现为弥漫性皮肤受累(82/167 vs 2709/9267, 49 vs 29%,p< 0.001),动脉性高血压(63/166 vs 1862/9418, 38 vs 20%,p< 0.001),肌腱摩擦摩擦(28/166 vs 722/9283, 17 vs 8%,p< 0.001),以及肌肉无力和萎缩。

非SRC患者的观察中位数时间为3.6年(IQR为1.6 - 6.9),4次就诊(IQR为2 - 6)。SRC患者的观察中位数时间为5.0年(IQR为2.5-8.4),6次就诊(IQR为3-8)。SRC首次发病的中位时间为1.7年(IQR 0.5-4.2)。在整个观察期间,我们记录了SRC患者(48/169)和非SRC患者(1025/9521,28% vs 11%)的死亡,导致SRC患者的5年死亡率为18.6% (95%CI 13.0-26.3%)和非SRC患者的9.5% (95%CI 8.8-10.3%)(图4)。2).

图2
图2

基于完整数据集,有硬皮病和无硬皮病肾危象(SRC)患者死亡率的Kaplan-Meier失败图为95%置信区间

患者特征用药数据集(表1

在药物方面,在研究过程中发生SRC的患者更常给予ACEi (34/96 vs 1299/7163, 35 vs 18%,p< 0.001)。对于所有其他药物的研究,我们没有发现任何显著的差异。

表1基线用药数据集特征。只考虑到第一个SRC之前的时间

无SRC患者的中位观察时间为3.1年(1.5 - 5.6),有SRC患者的中位观察时间为4.9年(IQR为2.5-6.2)。中位时间为1.5年(IQR为0.5至3.4)后观察到第一例SRC。

累积SRC发病率受动脉高血压和ACEi负向影响,而不受CCB或GC的影响

对SRC的累积发生率进行相关危险因素分析,如动脉高血压、ACEi、CCB、GC和ARB(图1)。3.).没有SRC的死亡被视为竞争事件。在接受ACEi治疗或患有动脉高血压的患者中,SRC的累积发病率增加,但在接受CCB或GC治疗的患者中没有。对于后者,可以在长期应用中发现一个较小的趋势。

图3
图3

SRC的累积发生率与95%置信区间取决于患者是否有基于完整数据集的动脉高血压(AH)或基于药物数据集的ACE抑制剂(ACE)、钙通道阻滞剂(CCB)或糖皮质激素(GC)治疗

ACEi的影响在使用倾向评分匹配或概率加权对潜在风险因素进行调整的模型中持续存在(补充图。1).

SRC的影响因素

SRC的潜在危险因素在单变量Cox比例风险模型中进行检验(补充表2),如果发现了影响的证据,则将其纳入多变量Cox模型(见表2).对于药物数据集的最终模型,包括6083名患者,其中78人经历了SRC。

表2基于药物数据集的多变量Cox比例风险模型的肾危重风险比。所有的变量和p单变量分析中< 0.2被纳入

弥漫性皮肤受累会增加SRC的风险(危险比(HR) 1.79, 95%CI 1.06-3.02,p= 0.030)、动脉性高血压(HR 2.22, 95%CI 1.34-3.66,p= 0.002), ACEi (HR 2.07, 95%CI 1.28-3.36,p= 0.003)。

在敏感性分析中,通过使用基线值(补充表)保持时变变量不变,结果在很大程度上得到了证实3.)或在随访期间的任何时间进行观察(补充表4),如果只分析2009年或之后入组的患者(补充表5).

另一种以死亡为竞争事件的竞争风险回归分析结果与动脉高血压和ACEi为最重要的危险因素相似(sHR 2.28 95%CI 1.36-3.81,p= 0.002, sHR 2.07, 95% CI 1.27-3.38,p= 0.004)(补充表6).

通过倾向评分匹配或逆概率加权进行的调整证实了ACEi的影响,无论在基线或研究过程中的任何时间是否使用协变量(补充表7).

敏感性分析提示ACEi和动脉高血压是SRC的独立危险因素

我们通过在多变量Cox比例风险模型中添加一个相互作用项来测试两个最重要的危险因素,动脉高血压和ACEi的相互作用3.).未发现相互作用的证据(相互作用项HR 0.83, 95%CI 0.32-2.13,p= 0.69),提示ACEi和动脉高血压是SRC的独立危险因素。

表3基于药物数据集,基于动脉高血压和ACE抑制剂相互作用的多变量Cox比例风险模型对SRC的风险比

我们还分析了SRC前后的用药情况,即评估了在SRC前后任何时间点接受ACEi的患者。在大多数病例(49/69)中,ACEi在肾脏危机后继续。

讨论

我们的工作分析了最大的SSc患者队列,重点关注对SRC发展的潜在影响药物。

令我们惊讶的是,ACEi独立且非常显著地增强了SRC的危害。假设ACEi处方的主要原因是动脉高血压,对后者进行单独分析。因此,我们希望排除动脉高血压本身是影响SRC的主要因素。相反,ACEi和动脉高血压被证明是独立的危险因素,甚至更多:这两个因素都增加了SRC的风险。这些结果引导我们对其他潜在的影响因素进行子分析,最终进一步证实了最初的结果。与我们的主要发现一致的是昆斯试验的结果[13].在这项对照试验中,长期应用quinapril抑制血管紧张素转换酶(ACE)不能控制有局限性皮肤疾病的SSc患者的血管损伤。

其中一个问题是我们的队列是否与其他SRC队列不同。我们发现SRC发病率为3.72 (3.06-4.51)/ 1000 py。Steen等人在1984年的一些初步分析表明,在他们快速进展的SSc患者的回顾性队列中,发生率可高达18% [14].此后SRC发病率大幅下降:在最近的一项大型meta分析中,在过去30年里发现SRC的总体患病率为4%,与EUSTAR组描述的弥漫性皮肤(dc) SSc组的患病率为4.2%的结果一致[1516].主要的是,我们队列中显示的大多数SRC风险因素,如dSSc、男性和疾病快速进展,当然是众所周知的SRC风险因素[1718],病程越长越容易降低SRC的风险。此外,高剂量的糖皮质激素已经被广泛描述为对SRC发病率和预后有负面影响[19].在这里,我们的数据可以证明仅GC的影响最小,但平均剂量很低,只有3%的人每天接受超过15毫克的强的松龙。因此,大多数医生在决定使用任何一种免疫抑制疗法时,肯定会考虑到这种负面影响。此外,我们的数据是用标准化的方式前瞻性收集的,这允许充分的文档,只有很少的缺失。

在对一个定义明确、前瞻性收集的队列进行彻底分析之后,怎样的推理至少可以部分解释我们的发现呢?可能,在长期接受ACEi治疗的SSc患者中,醛固酮和肾素水平升高的醛固酮突破机制可能是一个原因[20.导致不必要的血管收缩和内皮细胞增殖。在这种情况下,直接抑制肾素似乎是一种选择。然而,到目前为止,这种抑制并不能阻止突破机制[21].此外,肾素抑制在SSc患者中很少使用[22]这也反映在我们的分析中,因为没有EUSTAR患者接受肾素抑制剂。

因此,对于血管紧张素II,其直接阻断似乎是一种选择,这可能会引导治疗向arb的方向发展。我们的数据清楚地支持了这一假设:由于超过600名患者接受了ARBs治疗,我们判断结果是有价值的:与使用ACEi相比,ARBs对SRC的危险显示出轻微的积极影响,而绝对没有任何负面影响。

我们队列中分析的其他药物对SRC的发生没有影响,如ccb:它们对伴随的动脉高血压没有额外的影响。这与加拿大硬皮病研究小组最近的一项分析一致,该小组没有发现CCB与SRC有任何关联[23].

其次,一些药物只在少数患者中使用。例如,ERA在SRC治疗中可能有一定的适应症,因为ET受体可在SRC中表达[24],并观察到罕见的ET受体阻断治疗在SRC中的积极作用[25].目前还没有关于它们预防潜力的数据,我们的研究也没有提供足够的证据来明确描述这两种方式对SRC发病率的任何影响。

总之,我们的数据清楚地表明,在发生任何SRC之前,在SSc患者中使用ACEi会增加发生SRC的风险。然而,动脉高血压对SRC发病风险有显著的、独立的负面影响,需要抗高血压治疗。不幸的是,SSc患者可接受的降压药清单很短,在去除acei后,主要是CCB和arb。我们队列中大量接受ARB治疗的SSc患者在SRC发生率上没有阴性信号,这可能使其成为目前有价值的ACEi替代方案。我们希望未来更频繁地使用更新的降压药将拓宽我们对高血压SSc患者中SRC的潜在影响和安全性的认识。

优势和局限性

EUSTAR数据库是关于SSc和SRC的最大的系统和前瞻性数据收集。

为了获得可靠和一致的信息,我们必须大大减少数据集。最值得注意的是,我们必须将药物分析限制在文档一致的子集上。此外,患者的主要特征没有改变,除用药外的所有变量分析结果相似。至于特定治疗的数据库适应症的性质,例如,不能指定ACEi。然而,由于ACEi仍然是最常用的降压药之一,分析其与动脉高血压的关系的结论似乎是合理的。

结果和暴露的测量都不精确,不能对所有患者进行相同的常规测量。此外,由于SRC患者和非SRC患者的就诊次数和eustar记录的就诊时间跨度不同,因此可能观察到的时变暴露变量并不相同。然而,最重要的发现显示,在不同的暴露定义(时间变化vs基线和任何时间)下是稳定的。

RNA聚合酶III抗体已知与SRC相关。不幸的是,到目前为止,它们的测量在大多数相关的EUSTAR中心还不是常规程序。因此,我们无法提供更多关于RNA聚合酶III抗体及其与SRC的联系的信息,如这里所讨论的,但这应该在未来的研究中明确解决。

结论

伴有动脉高血压的SSc患者的ACEi显示为SRC发展的独立危险因素。尽管如此,一旦确定了SRC,它们仍然是治疗的主要手段。ARBs可能是治疗动脉高血压的一种安全选择,可能降低发生SRC的风险。然而,在SSc患者中替代抗高血压药物的总体安全性还有待研究。

数据和材料的可用性

本研究中分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

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下载参考

确认

我们对参与数据采集和传输的所有欧洲卫星系统中心的工作表示感谢。

资金

该研究得到伯尔尼大学医院风湿病科研究基金的支持。EUSTAR由世界硬皮病基金会支持。

作者信息

作者和联系

作者

财团

贡献

采用LB进行统计分析和解释。PAV收集和分析有关SRC发生率的数据,并预选可能的相互作用。OD讨论了用于进一步统计分析的主要数据集。对手稿中重要知识内容的批判性修改由OD、OKB、YA、GR和PV完成。YA提供并准备了初步分析的数据集,并讨论了手稿的所有版本。GR和PV共同发起了研究、研究设计和分析。草稿由LB、PV和SA完成。SA发起了研究和研究设计,并完全访问了研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到美国阿德勒

道德声明

伦理批准和同意参与

作为EUSTAR的一项规则,每个参与中心在数据采集和传输之前都有义务获得各自当地伦理委员会的伦理批准。

同意出版

不适用

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

补充信息

额外的文件1。

额外的文件2:

表S1。基线时完整数据集中患者的特征。只考虑到第一个SRC之前的时间。

附加文件3:图S1。

SRC的累积发生率取决于患者是否在基线(A)或在SRC之前的任何时间接受了ACE抑制剂治疗(B),使用一对一倾向评分匹配(左面板)或逆概率加权(右面板)进行调整。倾向评分模型使用年龄、性别、疾病严重程度和基线时硬皮病发病时间,以及基线时(A)或SRC前(B)测量的动脉高血压、肌腱摩擦、SCL70、ACA、糖皮质激素> 10 mg和PDE5抑制剂。

附加文件4:表S1。

基于(A)完整和(B)药物数据集的单变量Cox比例风险模型的肾危亡风险比。

附加文件5:表S2。

基于用药数据集的多变量Cox比例风险模型的肾危像风险比,其协变量在基线测量。

附加文件6:表S3。

基于药物数据集,从多变量Cox比例风险模型得出肾危重的风险比,协变量在肾危重发生前的任何时间观察到。

补充文件7:表S4。

当仅考虑2009年1月1日之后登记的患者(即减少的药物数据集)时,来自多变量Cox比例风险模型的肾危亡风险比。

附加文件8:表S5。

基于药物数据集,由死亡(无SRC)作为竞争事件的多变量竞争风险模型得出的肾危象的次危险比。

附加文件9:表S6。

ACEi对SRC影响的风险比来自Cox比例风险模型,调整了年龄、性别、疾病严重程度和基线时硬皮病发病时间,动脉高血压、肌腱摩擦、SCL-70、ACA、糖皮质激素>10mg和PDE5抑制剂在基线时或肾危机前的任何时间测量,使用不同的倾向评分方法,即一对一匹配、k-最近邻匹配和逆概率加权。

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Bütikofer, L., Varisco, p.a., Distler, O。et al。血管紧张素转换酶抑制剂在SSc患者中显示硬皮病肾危机的危险因素——EUSTAR分析关节炎Res其他2259(2020)。https://doi.org/10.1186/s13075-020-2141-2

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  • 硬皮病肾危机
  • 血管紧张素转换酶抑制剂
  • 动脉高血压
  • 抗高血压药物
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