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类风湿性关节炎患者对阿巴替普反应相关分子的鉴定

摘要

背景

Abatacept (ABA)是一种治疗类风湿关节炎(RA)的生物疾病修饰抗风湿药物(bDMARD)。本研究的目的是在RA患者中识别与ABA治疗反应相关的分子。

方法

使用PAX基因血液RNA试剂盒收集45名bDMARD-naïve名RA患者的外周血,分别在基线和ABA治疗开始后6个月。应答者的基因表达水平(n= 27)和无反应者(n= 8)与ABA治疗在RA患者基线时使用微阵列进行比较。采用实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测基因表达水平。

结果

基因表达分析显示,应答者与无应答者相比,218个基因表达水平显著升高,392个基因表达水平显著降低。与24个I型干扰素相关基因鉴定的218个“I型干扰素应答”基因的基因本体论分析。RT-qPCR证实,使用24个基因计算的得分与使用的得分之间有很强的相关性OAS3mx₁,IFIT3(I型IFN评分)(rho, I型IFN评分0.981);应答者在ABA治疗后I型IFN评分显著降低(p< 0.05),但在无应答者中没有。I型IFN评分的受试者工作特征曲线分析显示,应答者的敏感性、特异性和AUC(95%置信区间)分别为0.82、1.00和0.92(0.82 - 1.00)。此外,RT-qPCR显示了较高的表达水平BATF2LAMP3CD83CLEC4AIDO1IRF7STAT1STAT2,TNFSF10它们都是树突状细胞相关基因或I型ifn相关基因,具有显著的生物学意义。

结论

I型IFN评分和9个基因的表达水平可能作为RA患者对ABA临床反应的新生物标志物。

背景

类风湿性关节炎(RA)的特征是慢性炎症性多发性关节炎,导致关节破坏,导致疼痛和残疾[1].细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4免疫球蛋白融合蛋白(CTLA4-Ig, abatacept, ABA)是一种用于RA的生物疾病修饰抗风湿药物(bDMARD)。抗原呈递细胞(APCs)上的HLA II类分子与T细胞表面的T细胞受体(TCR)相互作用,在APCs上存在CD80/86和T细胞上存在CD28时,T细胞被激活。CTLA4-Ig通过选择性调节CD80/86-CD28相互作用抑制T细胞的激活[2].Abatacept在临床、结构和功能结果方面与其他bdmard一样有效[3.].在最近的一项荟萃分析中发现,使用ABA治疗的人发生严重感染的风险低于使用其他bdmard治疗[4].对ABA治疗反应的预测可以在很大程度上帮助确定可以从治疗中受益的患者。

使用微阵列的全血转录组分析已被广泛用于研究作用机制和识别预测各种药物或治疗的疗效或安全性的适当生物标志物。微阵列已应用于一些bdmard,包括ABA [56789,以实现风湿性关节炎的精准医疗。虽然已经报道了一些有希望的数据,但仍需要努力开发新的生物标志物。在这里,我们报道了我们的研究结果,利用微阵列识别与ABA对RA患者的治疗反应相关的分子。

方法

病人

共有168例符合2010年美国风湿病学院/欧洲抗风湿病联盟风湿性关节炎分类标准的风湿性关节炎患者[10首次获得ABA的患者于2010年6月至2012年12月在庆应义塾大学、埼玉医科大学和东京医科和牙科大学参加了这项多中心前瞻性队列研究[11].采集了168例患者中的129例用于微阵列和RT-PCR的血液样本。129名患者中有45名是bDMARD-naïve,他们参与了这项研究。尽管使用传统的合成抗风湿药物(DMARD)至少3个月,所有患者仍有活动性风湿性关节炎。采用欧洲抗风湿病联盟(EULAR)反应标准评估治疗效果[12].在ABA治疗开始后观察患者6个月。本研究在大学医院医学信息网络临床试验注册中心注册(UMIN000005144)。本研究得到了东京医科和牙科大学医院伦理委员会(#836和#M2015-553-01)和其他参与机构的批准。所有受试者均提供书面知情同意书。

RNA提取

在基线和ABA治疗开始后6个月,用PAXgene血液RNA管(PreAnalytiX)收集患者的血液。按照制造商的说明,使用PAXgene血液RNA试剂盒(PreAnalytiX)提取总RNA。使用NanoDrop-1000分光光度计(赛默飞世尔科学公司)和安捷伦2100生物分析仪(安捷伦科技公司)测定总RNA数量和质量。

微阵列实验

使用快速放大器标记试剂盒(Agilent)合成cy3标记的互补rna (crna)。cRNAs在65°C下与全人类基因组44 K微阵列(Agilent,设计ID: 014850)杂交17小时。洗涤后,使用安捷伦DNA微阵列扫描仪(Agilent)对微阵列进行扫描。使用Agilent特征提取软件(Agilent)对每个扫描特征的强度值进行量化。

微阵列数据分析

使用分位数归一化加上ComBat来调整信号强度,以减少批处理效应[1314].剔除标注较差的探针和低信号(平均信号< 100)的探针后,提取探针10420个进行进一步统计分析。我们使用PANTHER Overrepresentation Test实现了功能基因组分析。参考名单包括所有智人注释数据集来自GO Ontology数据库(发布于2016年11月30日)。

实时定量聚合酶链反应分析

Real-time qPCR (RT-qPCR)分析使用定制RT2 PCR阵列(QIAGEN)和RT2 qPCR引物分析(QIAGEN),按照制造商的说明进行。用400 ng的总RNA生成cDNA。使用Roche Lightcycler 480 (Roche Diagnostics)进行实时PCR,每次反应使用4ng cDNA。热特征如下:变性(95°C, 1分钟)和扩增(45个循环;95°C, 15 s;60°C, 1分钟)。采用二阶导数极大值法确定了交叉点Cp值。靶向基因的相对表达归一化为18S rRNA (QIAGEN)。

统计分析

本研究的主要目的是识别与RA患者对ABA的治疗反应相关的新分子,次要目的是验证之前的研究结果[9].Fisher的精确测试和Student的t两组间的分类变量和连续变量分别用检验进行比较。采用Welch 's曲线分析微阵列法和RT-qPCR法在基线时的基因表达差异t测试;p< 0.05为有统计学意义。I型IFN评分用Z评分方法(15].用Spearman相关检验分析24个基因的IFN特征与少数基因的IFN特征之间的相关性。通过受试者工作特征曲线(ROC)分析确定ABA治疗有应答者和无应答者的最佳临界值。

结果

基线时患者的临床特征

在45名bDMARD-naïve的RA患者中,获得用于微阵列研究的血液样本,27名患者被归为良好反应者(以下称为反应者,60.0%);10例为中度反应者(22.2%);8,作为非反应者(17.8%)使用eulal反应标准[12].为了有效地提取与反应相关的分子,我们比较了有反应者和无反应者的基线数据1).两组患者在年龄、性别、类风湿因子和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体的患病率、疾病活动性、泼尼松龙(PSL)的使用等方面差异无统计学意义。对于应答组,疾病持续时间往往更长,甲氨蝶呤(MTX)使用更频繁。

表1基线时有反应者和无反应者的临床特征

与ABA治疗临床反应相关的基因

为了识别与ABA治疗临床反应相关的新型生物标志物,我们比较了有反应者和无反应者之间的基线基因表达水平。应答者有218个基因表达量显著高于无应答者,应答者有392个基因表达量显著低于无应答者(p< 0.05,错误发现率(FDR) < 0.333,折变> 1.3)(补充数据1).对与24个I型干扰素相关基因“I型干扰素(IFN)应答(GO:0034340)”鉴定的218个基因的基因本体(GO)分析:BST22英镑IFI27IFI35IFI6IFIT1IFIT2IFIT3IFITM1IFITM3IRF7, ISG15ISG20mx₁(OAS1OAS2OAS3OASLRSAD2STAT1统计2,TRIM56,XAF116].24个I型ifn相关基因中有12个升高(p在没有FDR或折叠改变的情况下,应答者与中度应答者和无应答者(n= 18)(补充表1和补充数据2), GO分析再次确认了“对I型干扰素(IFN)的反应”。GO对应答者的392个基因进行了下调分析,但并没有确定一个特定的基因组。此前报道的与ABA治疗反应相关的基因是延伸阻滞和恢复相关基因和cd56特异性表达基因[9],并不包含在过表达或过表达的基因中。

I型IFN评分与ABA治疗反应

为了评估I型IFN特征与ABA治疗反应的相关性,我们计算了I型IFN评分,使用的平均值Z根据Kennedy等人的报告,对24个I型IFN基因进行了评分。[15].有反应者的I型IFN评分显著高于无反应者(p< 0.005,无花果。1).为了重现较少基因的I型IFN得分,我们比较了使用24个基因计算的I型IFN得分和一些基因组合生成的得分(补充图。1A).我们发现24个基因计算的分数和用的基因创建的分数之间有很强的相关性OAS3mx₁,IFIT3(I型IFN评分为0.981)(以下为I型IFN评分)(补充图1B)。

图1
图1

有反应者与无反应者之间I型IFN评分的比较。I型IFN评分计算使用的平均值Z根据Kennedy等人的报告,对24个I型IFN基因进行了评分。[15].abatacept应答者I型IFN评分高于非应答者(p< 0.005,曼-惠特尼氏U测试)

为了使用微阵列分析确定基因的表达水平及其与ABA处理应答的关系,我们进行了RT-qPCR;我们量化了表达水平OAS3mx₁,IFIT3使用用于微阵列分析的相同RNA样本计算I型IFN评分。应答者的RT-qPCRⅰ型IFN评分显著高于非应答者(p< 0.0005,无花果。2).我们还比较了在基线和开始ABA治疗后24周时I型IFN评分。使用RT-qPCR的I型IFN评分显著下降,尽管只有15%,在使用ABA治疗后,应答者(p< 0.05,无花果。2);然而,对于没有反应的人来说,这并没有被观察到。

图2
图2

在基线和阿巴昔普治疗开始24周后,用RT-qPCR测定I型IFN评分。的表达水平OAS3mx₁,IFIT3通过RT-qPCR对相同的RNA样品进行微阵列分析,计算I型IFN评分(图1)。2).p< 0.05为有统计学意义。*p< 0.05, * *p< 0.01, * * *p< 0.001。R,反应者;N,无;n。不重要

ROC分析显示相对表达量的最佳截断值为−0.565。敏感性、特异性和AUC(95%置信区间)分别为0.82、1.00和0.92(0.82 - 1.00)。2).

其他经RT-qPCR证实的治疗反应相关分子

由于I型IFN主要由浆细胞样树突状细胞(pDC)产生,我们从218个基因中选择具有显著生物学意义的树突状细胞相关基因或I型IFN相关基因,采用RT-qPCR进行定量分析,如下:BATF2LAMP3,CD83与树突状细胞的活化和成熟有关[171819];TNFSF10BTLA, IDO1在树突状细胞(dc)上表达[20.21222324].CLEC4A在pDC中产生I型IFN中起作用[25),而STAT1STAT2,IRF7在I型IFN产生的信号中起作用[262728].qRT-PCR检测到的这10个基因的表达水平在应答者中明显高于非应答者,除BTLA(无花果。3.).我们比较了不同疾病活动度患者在基线和开始ABA治疗24周后的基因表达水平,发现所有基因在两个时间点都与疾病活动度无关联(数据未显示)。

图3
图3

有反应者与无反应者在基线时所选基因mRNA表达水平的比较。表达水平的BATF2LAMP3CD83TNFSF10BTLACLEC4AIDO1STAT1STAT2,IRF7采用RT-qPCR检测,比较有反应者与无反应者(一个- - - - - -j).p< 0.05为有统计学意义。*p< 0.05, * *p< 0.01, * * *p< 0.001。R,反应者;N,无反应,N.S,不显著

我们用RT-qPCR比较了ABA处理前后这10个基因的表达水平。的表达式LAMP3而且STAT1ABA处理后显著降低;然而,减少的百分比相对较小(41.7%,STAT117.4%,无花果。3.b, g)。

讨论

在本研究中,我们证明了I型IFN评分和表达水平BATF2LAMP3CD83CLEC4AIDO1IRF7STAT1STAT2,TNFSF10与RA患者对ABA的良好临床反应相关。

I型ifn家族,包括ifn - α和ifn - β,在调节免疫反应中具有重要作用[28] [29].在22 ~ 65%的RA患者中发现I型IFN信号高表达[2730.但与疾病活动无关[31].据报道,I型IFN信号在RA的临床前阶段高表达,伴抗ccp抗体和类风湿因子水平升高[3233].此外,服用ifn的患者经常作为药物不良反应发展为关节炎[343536],这表明由病毒感染或其他免疫刺激引发的I型IFN水平升高可能参与了临床前或早期RA的发病机制。据报道,关节炎在干扰素α / β受体α链缺陷小鼠和干扰素调节因子1缺陷小鼠中得到缓解[3738].这些报告和我们的数据可能表明ABA通过降低RA患者I型IFN活性显示其临床疗效。

树突状细胞激活相关基因的表达水平,BATF2LAMP3,CD83,显示应答者和非应答者在基线时有显著差异。LAMP3是RA和骨关节炎患者差异表达的基因之一[39),而CD83RA滑膜中超过20%的pDCs表达[40].此外,早期RA患者的可溶性CD83在等离子体41].自CD83在成熟树突状细胞上表达为膜结合形式,在血浆中表达为可溶性形式,有必要进行进一步的研究来评估CD83RA患者对ABA治疗或其他治疗反应的mRNA或蛋白。

比较ABA治疗开始时的背景,有反应者和无反应者中MTX使用者的百分比是不同的。最近有报道称,甲氨蝶呤对患者无反应时,1型IFN的表达水平较高[42].由于在本研究中,应答者和非应答者中MTX使用者和非应答者的I型IFN评分没有差异(数据未显示),所以导致应答者和非应答者之间I型IFN表达差异的原因不能归因于MTX使用的百分比。

这项研究有一定的局限性。首先是样本量小。在应答者之间发现IFN信号与ABA治疗反应的相关性(n= 27)和无反应者(n= 8)由反应者与中度及无反应者(n= 18)。其次,我们没有验证队列,需要考虑模型过拟合的风险。我们的结果需要在未来的研究中得到证实。第三,我们无法验证之前研究的结果,即在无应答者中,延伸阻滞和恢复相关基因的签名得分和cd56特异性表达基因显著升高[9].所分析的患者群体的特征和应用的治疗反应的定义可能解释了研究之间的差异。

结论

I型IFN评分及9个基因的表达水平BATF2LAMP3CD83TNFSF10CLEC4AIDO1STAT1STAT2,IRF7-可作为预测RA患者对ABA治疗的临床反应的生物标志物。

数据和材料的可用性

由于未来的分析计划,目前研究过程中生成和/或分析的数据集不对外公开,但在合作条件下可根据要求提供。

缩写

阿坝:

Abatacept

装甲运兵车:

抗原递呈细胞

bDMARDs:

生物治疗疾病的抗风湿药物

中国共产党:

循环citrullinated肽

csDMARD:

传统合成DMARD

DMARD:

疾病修饰治疗风湿病的药物

欧拉描述:

欧洲抗风湿病联盟

罗斯福:

错误发现率

走:

基因本体论

干扰素:

干扰素

IFX:

英夫利昔单抗

MTX:

甲氨蝶呤

PSL:

强的松

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

RT-qPCR:

实时定量聚合酶链反应

RTX:

利妥昔单抗

识别:

T细胞受体

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确认

部分由日本教育、文化、体育、科学和技术省的科研援助赠款、GCOE计划、东京医科和牙科大学牙齿和骨骼疾病分子科学国际研究中心、科学研究援助赠款KAKENHI和厚生劳动省的研究赠款支持。我们感谢Yoshiro Fujita博士的有益讨论和Marie Kokido出色的秘书支持。我们要感谢Editage (www.editage.com)进行英文编辑。

资金

这项工作得到东京医科和牙科大学药物警戒系、东京女子医科大学医学院风湿病学系流行病学和药物流行病学学部无限制研究补助金、KAKENHI科学研究援助补助金(#15 K19570)和厚生劳动省的研究补助金(H30-meneki-shitei-002)的支持。

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作者

贡献

WY-K参与了研究的设计,进行了实验和统计分析,并起草了手稿。YH, KA, TT, JK, TK, RS, FH, RK, TN,和MH收集数据和血液样本,协助进行实验,并对手稿进行了批判性的审查。SN进行了微阵列实验并分析了数据,SN还对手稿进行了批判性的审查。MH构想了这项研究,参与了它的设计和协调,并帮助起草了手稿。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到音)Harigai

道德声明

伦理批准和同意参与

该议定书由东京医科和牙科大学机构审查委员会(#836、#115和#M2015-553)和其他参与机构的各自董事会批准。获得每位患者的书面知情同意。该研究是按照日本流行病学研究的伦理指南和《赫尔辛基宣言》(2008年修订)进行的。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

HY - k获得了卫材株式会社、旭荣制药株式会社的酬金,目前是日本勃林格殷格翰株式会社的员工。TT获得了来自阿斯泰来制药有限公司、Chugai制药有限公司、Daiichi Sankyo株式会社、武田制药有限公司、艾伯维GK、朝日制药株式会社、三菱田部制药株式会社、辉瑞日本株式会社、卫材株式会社、AYUMI制药株式会社、新邦佳乐株式会社和诺华制药K.K.的资助。TT获得了艾伯维GK的个人费用。,Astellas Pharma Inc., Astra Zeneca K.K., Bristol–Myers K.K., Chugai Pharmaceutical Co. Ltd., Diaichi Sankyo Co. Ltd., Eisai Co. Ltd., Eli Lilly Japan K.K., GlaxoSmithKline K.K., Janssen Pharmaceutical K.K., Mitsubishi Tanabe Pharma Co., Nipponkayaku Co., Ltd., Novartis Pharma K.K., Pfizer Japan Inc., Sanofi K.K., Teijin Pharma Ltd., Taiho Pharmaceutical Co. Ltd., Taisho Pharmaceutical Co. Ltd., Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., and UCB Japan Co. Ltd.

KA从初改制药、礼来制药、日本辉瑞制药、三菱田边制药等获得了酬金,从初改制药、朝日Kasei制药等获得了研究补助金。JK获得了安斯泰来制药、Chugai制药、三菱田部制药、辉瑞日本公司、卫材株式会社、百时美施贵宝、礼来日本公司、葛兰素史克公司、杨森制药、赛诺菲制药等公司的酬金

东京医科和牙科大学(TMDU)从艾伯维日本有限公司、安斯泰来制药公司、百时美施贵宝公司、Chugai制药公司、卫材公司、三菱田部制药公司、小野制药公司、辉瑞日本公司、赛诺菲-安万特制药公司、山腾制药公司、武田制药公司和日本UCB公司获得了药物戒备系不受限制的研究经费,TMDU用这些经费支付HY、RS、TN、东京医科和牙科大学(TMDU)终身临床免疫学系获得Chugai制药株式会社不受限制的研究经费;小野药品;三菱田边制药公司;还有日本;CSL贝林;东华药业有限公司;艾伯维日本有限公司;日本血液制品组织;亚由美制药有限公司; and Nippon Kayaku Co., Ltd., with which TMDU currently pays the salary of FH. FH also received consulting fees from Ono Pharmaceuticals, Astellas Pharma Inc., Sumitomo Dainippon Pharma, and Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

SN、TK和RK没有需要申报的。

额外的信息

出版商的注意

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1:图S1A, B

.24个基因的IFN特征与24个基因中少数基因的IFN特征之间的相关性。图S2.应答者I型IFN评分的受试者工作特征曲线。(PPTX 65 kb)

附加文件2:表S1

.基线时eul反应者与中度和无反应者的临床特征。

额外的文件3。

与无反应者相比,欧拉尔良好反应者中表达水平较高和较低的基因列表。

额外的文件4。

与中等和无反应者相比,欧拉尔良好反应者中表达水平较高和较低的基因列表。

权利和权限

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横山国久,W,山崎,H,竹内,T。et al。类风湿性关节炎患者对阿巴替普反应相关分子的鉴定。关节炎Res其他22, 46(2020)。https://doi.org/10.1186/s13075-020-2137-y

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关键字

  • 类风湿性关节炎
  • Abatacept
  • 预测
  • 微阵列
  • 干扰素的签名