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在狼疮肾炎患者中，循环先天性淋巴样细胞祖细胞的减少导致先天淋巴样细胞产生细胞因子受损gydF4y2Ba

2022卡塔尔世界杯附加赛赛程体积gydF4y2Ba22gydF4y2Ba文章编号:gydF4y2Ba63gydF4y2Ba（gydF4y2Ba2020gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用这篇文章gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

先天淋巴样细胞(ILCs)在维持体内平衡中发挥重要作用;然而，它们也会引起慢性炎症和自身免疫疾病。本研究旨在确定ILCs在狼疮肾炎(LN)发病机制中的作用。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

LN患者外周血单个核细胞(PBMC)和尿液中ILCs的百分比(gydF4y2BangydF4y2Ba= 16)，健康对照组(HC;gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)和疾病控制(anca相关血管炎(AAV;gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)， IgA肾病(IgAN;gydF4y2BangydF4y2Ba= 9)和其他肾小球疾病(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5))，流式细胞术检测。此外，对ILCs进行分类，并与LN患者或HC的血浆进行培养，以阐明CD117的数量是否减少gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在LN中观察到的ILCs是由于ILC祖群体的变化。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

总ILCs和CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN组ILCs明显低于HC组。LN中分泌细胞因子的ILCs比例也较低;然而，当疾病稳定后，细胞因子产量恢复到与HC相似的水平。精疲力竭的ILCs(不能分泌细胞因子的细胞)数量的增加与疾病活动呈正相关。当CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba用LN血浆培养ILCs, CD117数目gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC下降，但其他ILC亚群增加。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs和ILCs分泌细胞因子的能力随着LN严重程度的增加而下降，提示LN的炎症环境诱导ILCs持续分化和衰竭。gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

狼疮肾炎(LN)是由系统性红斑狼疮(SLE)引起的肾脏炎症。系统性红斑狼疮的特征是多种器官的表现和自身抗体的存在，如抗双链DNA(抗dsdna)和抗史密斯抗体[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．最常受影响的器官是肾脏。此外，肾脏侵犯是SLE患者长期发病率和死亡率的主要预后因素[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．遗传和环境因素是LN发病的重要因素;然而，确切的机制尚不清楚。对狼疮肾炎患者或小鼠模型的全基因组关联研究表明，对自身抗原(如核酸或组蛋白)诱导的免疫反应的保护在各种检查点上受到了损害[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．肾脏炎症，主要是肾小球肾炎，持续存在与内源性肾小球抗原交叉反应的自身抗体。此外，肾小球内的免疫复合物沉积通过补体活化招募免疫细胞，从而加重炎症[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．目前对严重LN的治疗是基于高剂量糖皮质激素和细胞毒性药物(如环磷酰胺或霉酚酸酯)的非特异性免疫抑制，所有这些药物都有剂量限制的副作用[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．因此，需要根据疾病的具体发病机制开发新的治疗靶点[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

先天淋巴样细胞(ILCs)是一种新发现的免疫细胞类型，其特征是抗原独立激活。尽管ILCs不以抗原特异性的方式反应，但它们与T细胞相似，因为它们共享关键转录因子并产生细胞因子。第一组ILCs (ilc1)包括NK细胞，表达T-bet，产生IFN-γ和TNF-α。第2组ILCs (ilc2)表达GATA3，主要产生IL-5、IL-13等2型细胞因子。第3组ILCs (ilc3)表达RORC并产生IL-17和/或IL-22 [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．传统上，根据表面标记的表达对人类和小鼠ILCs进行分类;林gydF4y2Ba−gydF4y2Ba(血统(林)标记;一组免疫细胞的表面标记，而不是ILCs的表面标记)CD127gydF4y2Ba+gydF4y2Ba淋巴细胞。在ILC子集中，林gydF4y2Ba−gydF4y2BaCD127gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba淋巴细胞被认为是ilc3;然而，目前的想法是循环CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs主要是祖细胞而不是ilc3 [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

尽管ILCs在一些自身免疫性疾病中起作用，包括类风湿关节炎、幼年炎症性关节炎、脊椎病和系统性硬化症[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，它们在自身免疫性肾脏疾病中的作用尚不清楚。最近，ilc2被确定为健康小鼠肾脏中的主要ILC群体[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．这些细胞位于小鼠肾脏血管系统后的肾小球和小管间质区[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．肾脏疾病小鼠模型的研究表明ilc2可保护肾脏免受毒性[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba或缺血性肾损伤[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba通过产生2型细胞因子和双调节蛋白。此外，LN小鼠模型显示受损肾脏中ilc2的百分比降低，但ilc2在体内的扩展(由IL-33介导)改善了肾脏炎症;这表明ILCs具有保护作用[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．然而，支持这些结果的人类数据很少。在这里，我们通过分析从LN患者、疾病对照组和健康对照组(HC)的外周血和尿液样本中分离出的ILC人群，来检查ILCs在LN和其他自身免疫性肾脏疾病中的作用。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

主题gydF4y2Ba

我们招募了在韩国首尔国立大学医院接受诊断性肾活检的活动性LN患者和活动性疾病控制患者。稳定的LN患者在门诊就诊期间登记入组。活体肾脏捐献者被列入健康对照(HC)，当他们无私地捐献肾脏时。LN患者符合1982年美国风湿病学会系统性红斑狼疮分级修订标准的1997年更新标准[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]或2012年系统性红斑狼疮国际合作临床分类标准[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．稳定型LN定义为无系统性SLE表现且肾功能正常的患者。疾病对照包括自身免疫性肾病对照(抗中性粒细胞细胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)和IgA肾病(IgAN))和其他肾小球肾病对照(微小变化疾病(MCD)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS))。我们从LN活动性、疾病控制和hc患者中获得血液、尿液或肾组织，而仅从LN稳定患者中获得血液样本。收集样本时回顾了人口学因素、临床表现和实验室检测的信息(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

表1研究组的特点gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

从外周血、尿液和肾脏组织中分离细胞gydF4y2Ba

如前所述，采用Ficoll-Paque™PLUS (GE Healthcare, Uppsala, Sweden)的密度梯度分离原则分离外周血单个核细胞(PBMCs) [gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．尿液细胞在40% Percoll™(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)中洗涤和重悬，将其分层到80% Percoll溶液中。在1800rpm, 4°C离心25 min后，从两个Percoll层之间的界面中提取尿液样本中的白细胞。如前所述，从肾细胞癌切除肾的正常部分，用于比较肾和尿液中ILCs的特征，被机械和酶分离用于单细胞制备[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

流式细胞术和ILCs的分选gydF4y2Ba

使用人类BD Fc Block™(BD Biosciences, NJ, USA)阻断来自血液、尿液或肾脏组织的单细胞。细胞在4°C下用荧光单克隆抗体染色30分钟。对于细胞内染色，细胞用BD固定/渗透溶液试剂盒(BD Biosciences, NJ, USA)在4℃下固定和渗透20分钟。用PMA (100 ng/ml;Sigma-Aldrich, MO, USA)/离子霉素(1 μg/ml;Sigma-Aldrich, MO, USA)，用GolgiStop™(0.7 μL/ml;BD Biosciences, NJ, USA)在37°C下放置4小时。细胞因子在4°C下用荧光单克隆抗体染色过夜。用于流式细胞分析或细胞分选的抗体如下:谱系标记(抗人CD3(克隆:UCHT1)，抗人CD19 (HIB19)，抗人FcεRIα (AER-37)，抗人CD49b (P1E6-C5)，抗人CD11b (ICRF44)，抗人CD11c(3.9)，抗人CD14 (HCD14))，抗人CRTH2 (BM16)，抗人CD117 (104D2)，抗人NKp44 (P44-8)，抗人PD-1 (EH12.2H7)，抗人IL-13 (JES10-5A2)，抗人IL-17A (BL168)，抗annexin V和Streptavidin来自Biolegend (CA, USA)，抗人IFN-γ (B27) BD生物科学(NJ, USA)。 Flow cytometric data were collected by LSRFortessa X-20 (BD Biosciences, NJ, USA) and analyzed by FlowJo v10 (BD Biosciences, NJ, USA). Fluorescence-labeled ILCs were sorted with Aria III (BD Biosciences, NJ, USA).

肾组织切片的免疫荧光gydF4y2Ba

肾组织在冷PBS中经皮穿刺活检。将组织安装在Surgipath FSC22冷冻切片化合物(Leica, IL, USA)上，保存在−80°C，直到组织切片。染色的第一步是用冷丙酮固定组织。阻断后，将一抗和二抗分别涂抹于组织切片，室温孵育1小时。在将使用DAPI (Life Technologies, OR, USA)的extend™钻石抗褪色贴片应用于组织载片后，将覆盖贴片安装在组织载片上。用于染色的抗体如下:来自Biorbyt(剑桥，英国)的抗c- kit抗体(宿主:兔，多克隆)，来自Abcam(剑桥，英国)的抗cd3抗体(大鼠，多克隆)，以及来自ThermoFisher Scientific (IL，美国)的抗兔AF594(驴，多克隆)和抗大鼠AF488(驴，多克隆)。切片用共聚焦显微镜FV3000成像(Olympus, Tokyo, Japan)，用FV10-ASW 4.0 Viewer分析(Olympus, Tokyo, Japan)。gydF4y2Ba

循环CD117培养gydF4y2Ba+gydF4y2BailcgydF4y2Ba

全血免疫细胞培养，2 × 10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba用重组人IL-2和IL-7(每种40 ng/ml;R&D Systems, MN, USA) 24小时。检测CD117的作用gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN条件下ILCs为ILC祖细胞，CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba对ILCs进行分类，200-300个细胞与健康对照组或LN的血浆培养8天。2.5×10gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba在CD117前一天将OP9细胞(ATCC, VA, USA)接种到96孔圆底板上gydF4y2Ba+gydF4y2Ba如前所述，ILC文化[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．每3天在每个孔中加入重组人IL-2和IL-7。为了验证IL-1受体信号在血液ILC祖细胞分化中的作用，人IL-1R1阻断抗体(2 μg/ml;将R&D Systems, MN, USA)添加到HC或LN血浆全血免疫细胞培养中，作为上述全血免疫细胞培养试验。ELISA法测定人血清IL-1β水平(R&D Systems, MN, USA)。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

比较不同肾脏疾病组或不同疾病活动度间ILCs的百分比。两个未配对的组用Student 's进行比较gydF4y2BatgydF4y2Ba参数测度的Mann-Whitney检验或非参数测度的Mann-Whitney检验。成对的学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba试验用于计算阻断血液ILCs上IL-1受体的差异效应。在相关分析中，使用皮尔逊相关的参数测量或斯皮尔曼相关的非参数测量。数据正态性的确定是基于Shapiro-Wilk检验。图显示中位数，以及第一和第三四分位数(Q1-Q3)。双侧检验的显著性水平为0.05。使用GraphPad Prism 7 (GraphPad, CA, USA)进行统计分析。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者血液和尿液中的ILCs均低于对照组gydF4y2Ba

为了确定ILCs在LN患者中的分布，我们招募了16名LN患者、20名其他肾脏疾病患者和8名HC患者gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．血液ILCs鉴定为CD45gydF4y2Ba+gydF4y2Ba林gydF4y2Ba−gydF4y2BaCD127gydF4y2Ba+gydF4y2Ba淋巴细胞。根据表面标记的表达情况对ILCs进行进一步的细分;CRTH2用于ilc2, CD117用于ilc3和/或ILCs的祖细胞，以及CRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2Ba/ CD117gydF4y2Ba−gydF4y2BaILC1s(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Baa, b). CD45中ILCs总数的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者的细胞数量明显低于HC (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0481)(图gydF4y2Ba1gydF4y2Bac).我们注意到CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba大多数自身免疫性肾病患者的ILCs数量减少(LN (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0003)， aav (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0877)， IgAN (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0014))，但在MCD或FSGS中没有。相比之下，CD117的百分率gydF4y2Ba−gydF4y2Ba/ CRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2Ba除MCD/FSGS外，自身免疫性肾脏疾病(LN、AAV和IgAN)患者的ilc1均高于HC。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

LN患者CD117百分比降低gydF4y2Ba+gydF4y2Ba血液循环和肾脏组织中的ILCs。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba血液ilc的门控策略。gydF4y2BabgydF4y2BaPBMC内ILC亚群的代表性流式细胞仪图。gydF4y2BacgydF4y2BaILCs总数的百分比(CD45gydF4y2Ba+gydF4y2Ba林gydF4y2Ba−gydF4y2BaCD127gydF4y2Ba+gydF4y2Ba), CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc, CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc, CD117gydF4y2Ba−gydF4y2Ba/ CRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2BaPBMC内的ilc由HC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)， ln (gydF4y2BangydF4y2Ba= 12)， aav (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)， IgAN (gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)， MCD/FSGS (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。gydF4y2BadgydF4y2Ba尿液ILC亚群的代表性流式细胞仪图。gydF4y2BaegydF4y2BaCD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc和CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者尿液中的ILCs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 15)， aav (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6);gydF4y2BangydF4y2Ba= 9)， MCD/FSGS (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。*gydF4y2BaP 0.05;gydF4y2Ba* * PgydF4y2Ba< 0.01;gydF4y2Ba* * * PgydF4y2Ba< 0.001(学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)。gydF4y2Ba# #gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01 (Mann-Whitney检验)。ILC，先天淋巴样细胞;PBMC，外周血单个核细胞;HC、健康控制;LN、狼疮肾炎;AAV, ANCA-associated血管炎;IgAN IgA肾病;MCD，微小变化疾病;FSGS，局灶性节段性肾小球硬化gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

虽然我们观察到包括LN在内的自身免疫性肾病患者血液中ILCs比例的变化，但它们不能完全反映局部或肾脏特异性免疫反应。因此，我们获得LN、AAV、IgAN和MCD/FSGS患者的尿液样本，并通过流式细胞术分析ILCs(图1)。gydF4y2Ba1gydF4y2Bad, e).在HC的样本中几乎检测不到ILCs，因为正常尿液中的细胞数量很少。然而，CD117的百分率gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者尿液中的ILCs明显低于其他肾脏疾病患者尿液中的ILCs (LN vs. IgAN)gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0034)， LN与MCD/FSGS (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0087))(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Bae).此外，我们通过流式细胞术确认了肾切除肾脏中ILCs的存在(附加文件gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:图S1)和检查CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba免疫荧光(IF)染色在HC和LN肾组织中的ILCs(附加文件)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:图S2)。IF染色显示LN的肾组织含有较少的CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs明显高于健康对照组，但CD3gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN中的T细胞计数较高gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:图S2d)。这意味着不仅循环CD117，而且肾内CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者ILCs降低。gydF4y2Ba

LN患者的ILCs显示细胞因子产生能力降低gydF4y2Ba

为了更好地了解LN中ILCs的病理生理功能，我们通过流式细胞术将产生IFN-γ-、IL-13-和il - 17a的循环ILCs的百分比与其他肾脏疾病(AAV、IgAN和MCD/FSGS)和HC进行比较(图1)。gydF4y2Ba2gydF4y2Baa - c)。LN患者的ILCs比HC的ILCs产生更少的细胞因子，特别是IL-13。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab, c)。不产生IFN-γ、IL-13或IL-17A的细胞因子阴性ILCs在自身免疫性肾脏疾病(包括LN)患者中的比例高于HC(图)。gydF4y2Ba2gydF4y2Bae). LN患者的ILCs中PD-1的表达也高于HC患者，提示这些细胞因子阴性的ILCs是“耗尽的ILCs”(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bad)。特别是产生pd -1的ILCs表现出细胞因子阴性ILCs的特征gydF4y2Ba5gydF4y2Ba:图S5)。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba

LN患者中循环的ILCs在细胞因子产生方面是功能障碍的。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaIFN-γ-、IL-13-和IL-17A的代表性流式细胞仪图gydF4y2Ba+gydF4y2Ba-在PBMC内产生ilc。gydF4y2BabgydF4y2Ba，gydF4y2BacgydF4y2BaIFN-γ-、IL-13-和IL-17A的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba-产生ilc (gydF4y2BabgydF4y2Ba) CD45gydF4y2Ba+gydF4y2Ba免疫细胞和(gydF4y2BacgydF4y2Ba) HC的ilc总数(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)， ln (gydF4y2BangydF4y2Ba= 11)， aav (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)， IgAN (gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)， MCD/FSGS (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。gydF4y2BadgydF4y2BaPD-1在HC和LN循环ILCs中表达及PD-1百分比的代表性直方图图gydF4y2Ba+gydF4y2BaPBMC内ILCs与HC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)和LN (gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)。gydF4y2BaegydF4y2Ba来自HC的PBMC中细胞因子阴性ILCs的百分比(gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)和LN (gydF4y2BangydF4y2Ba= 11)。*gydF4y2BaP 0.05;gydF4y2Ba* * PgydF4y2Ba< 0.01(学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

我们注意到循环CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者的ILCs(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bac)，显著低于HC;然而，产生il -17的ILCs(通常被认为是IL-17A)的百分比没有差异gydF4y2Ba+gydF4y2BaHC与肾病患者之间的ILC3s)，包括LN (HC vs LN，gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.1405)。相反，LN和其他自身免疫性肾脏疾病患者中产生IFN-γ和il -13的ILCs(分别为ilc1和ilc2)低于HC(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Bab).综上所述，这些数据表明LN微环境诱导ILCs功能障碍，显示PD-1表达增加。gydF4y2Ba

CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN患者中处于稳定状态的ILCs和产生细胞因子的ILCs高于处于活跃状态的患者gydF4y2Ba

为了更好地理解CD117百分比变化的影响gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在LN患者中，我们比较了处于稳定状态的LN患者与处于活跃状态的LN患者中循环ILCs的数量。我们发现两组在ESR(红细胞沉降率)、UPCR(尿蛋白与肌酐比值)和抗dsdna水平上有显著差异(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Baa). LN稳定的患者CD117数目较高gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc和CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs明显高于LN活跃患者(Fig。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bab).与此一致的是，我们发现在LN稳定的患者中产生IL-13和il - 17a的ILCs数量更高(图1)。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bac, d)。最后，稳定型LN患者精疲力竭的ILCs较少，ILCs表达较高水平的PD-1，且不能产生细胞因子(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bac, d)。这些结果表明，活动性LN患者中功能失调性衰竭ILCs的百分比降低，随着疾病趋于稳定而恢复。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba

稳定型LN患者循环CD117数量较高gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs和产生细胞因子的ILCs。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba活动性和稳定期LN患者临床参数的差异。gydF4y2BabgydF4y2Ba总ILCs的改变，CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc, CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc, CD117gydF4y2Ba−gydF4y2Ba/ CRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2Bailc显示为最小到最大值。盒须图(直线表示中位数)。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2Ba干扰素-γ的变化gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, IL-13gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, IL-17AgydF4y2Ba+gydF4y2Ba, PD-1gydF4y2Ba+gydF4y2Ba活动期LN患者PBMC中的ILCs和细胞因子阴性ILCs (gydF4y2BangydF4y2Ba= 12)或稳定LN (gydF4y2BangydF4y2Ba= 10)。*gydF4y2BaP 0.05;gydF4y2Ba* * PgydF4y2Ba< 0.01;* * *gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.001;＊＊＊＊gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.0001(学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)。gydF4y2Ba# #gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01(曼-惠特尼检验)gydF4y2Ba

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CD117的百分率降低gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC祖细胞和功能性ILC反映疾病活动gydF4y2Ba

接下来，我们检查了ILCs总数之间的相关性(图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba), CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC祖细胞(图gydF4y2Ba4gydF4y2Bab)，细胞因子阴性ILCs(图。gydF4y2Ba4gydF4y2BaC)，以及反映疾病活动性的临床参数。在这里，我们发现CD117正相关gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC祖细胞和白细胞(WBC;gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.5128,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0038)，表明活动期LN伴白细胞减少的ILCs数量减少[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs与ESR呈负相关(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.3968,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0675)和UPCR (gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.3668,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0503)。此外，细胞因子阴性ILCs百分比与肾功能临床指标呈正相关(UPCR;gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.4104,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0373)。我们还观察到CD117的数量显著减少gydF4y2Ba+gydF4y2Ba随着LN疾病活性增加，尿中ILCs含量增加(活性指数;基于LN肾小球和小管间质的改变(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.6368,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0260))(附加文件gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba:图S3a)。综合来看，这些数据表明血液和尿液中ILCs数量的减少可能是LN严重程度的生物标志物。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba

循环ILCs与反映LN疾病活性的临床参数相关。的百分比之间的相关性(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba) ilc总数，(gydF4y2BabgydF4y2Ba) CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc, (gydF4y2BacgydF4y2Ba) PBMC内的细胞因子阴性ILCs，以及临床参数(WBC计数、UPCR和eGFR)。gydF4y2Ba* * PgydF4y2Ba< 0.01 (Pearson相关)。gydF4y2Ba＃gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01 (Spearman相关)。WBC，白细胞;尿蛋白与肌酐比值;eGFR，估计肾小球滤过率gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN微环境中的ILC祖细胞通过分化增加而减少gydF4y2Ba

最近的研究表明循环CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC可能是ILC的祖细胞而不是ILC3细胞[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba］．这与观察到的IL-17A数量模式相结合gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc和CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN中的ILCs，使我们假设CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs可能是由于分化到其他子集造成的。为了验证这一点，我们从HC(见附加文件中的预培养血液ILCs)中培养PBMCsgydF4y2Ba4gydF4y2Ba:图S4)用LN患者血浆模拟LN体外微环境(图4)。gydF4y2Ba5gydF4y2Baa). CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba即使用健康血浆培养ILC祖细胞也会下降;然而，这种下降在LN血浆培养后更为明显。gydF4y2Ba5gydF4y2Bab). CD117的百分率gydF4y2Ba−gydF4y2BaCRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2Ba当PBMCs与LN患者的血浆一起培养时，ILCs增加。gydF4y2Ba5gydF4y2Bab).然而，有一种可能是CD117的减少gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs是由于LN环境中细胞死亡增加所致。当我们用凋亡标志物Annexin V染色ILCs时(图5)。gydF4y2Ba5gydF4y2Bac, d)， CD117细胞死亡不增加gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc或CD117gydF4y2Ba−gydF4y2Bailc。因此，它排除了细胞死亡导致CD117减少的可能性gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs，也暗示了CD117的祖细胞样特征gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc。进一步阐明CD117的分化增强假说gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC前体是由LN血浆中的可溶性因子触发的，我们分离出CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba从健康血液中提取ILC祖细胞，并与OP9基质细胞一起培养。gydF4y2Ba5gydF4y2Bae). CD117的百分比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba当暴露于LN血浆时，ILC祖细胞下降，但其他ILC亚群的祖细胞增加(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Baf)。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba

LN微环境影响ILC祖细胞的分化。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba来自HC的PBMCs与来自HC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 9)或活动性LN患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 12)。gydF4y2BabgydF4y2Ba百分比的CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, CD117gydF4y2Ba−gydF4y2BaCRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2Ba比较两种条件下ILCs在总ILCs中的比例。gydF4y2BacgydF4y2Ba，gydF4y2BadgydF4y2BaAnnexin V染色比较两种条件下ILCs的凋亡情况(gydF4y2BangydF4y2BaHC = 8;gydF4y2BangydF4y2BaLN = 10)。gydF4y2BaegydF4y2BaFACS-sorted CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs在HC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 7)或活动性LN患者(gydF4y2BangydF4y2Ba= 11)。gydF4y2BafgydF4y2Ba百分比的CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2Ba, CD117gydF4y2Ba−gydF4y2BaCRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2Bailc的CD45gydF4y2Ba+gydF4y2Ba比较两种培养体系的免疫细胞和总ILCs。gydF4y2BaggydF4y2Ba比较阻断白介素-1受体在HC (gydF4y2BangydF4y2Ba= 9)和LN (gydF4y2BangydF4y2Ba= 12)等离子体培养条件如图所示。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba一个。gydF4y2BahgydF4y2Ba血清IL-1β水平定量HC和LN，光密度为450 nm (ODgydF4y2Ba450海里gydF4y2Ba)和浓度(pg/mL)。*gydF4y2BaP 0.05(学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba

接下来，我们试图找出促成LN中ILC祖细胞分化的可溶性因子。IL-1R1 (IL-1受体，1型)仅在人血CD117上表达gydF4y2Ba+gydF4y2Ba与其他血液ILC亚群相比[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．史密斯等人最近的研究[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]表明血浆IL-1β与SLE患者的肾脏活动高度相关，我们还发现LN患者的血清IL-1β高于HC(图1)。gydF4y2Ba5gydF4y2Bah).从这个意义上说，我们假设活性LN血浆中较高的IL-1β会促进CD117的分化gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs通过IL-1R1信号通路。为了验证这一假设，我们在PBMC培养试验中使用IL-1R阻断抗体并比较CD117的变化gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC和其他ILC子集(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bag).阻断IL-1受体可逆转CD117的变化gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs仅存在于LN血浆中(图。gydF4y2Ba5gydF4y2Bag)。gydF4y2Ba

总的来说，这些数据表明循环CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC可能是ILC的祖细胞，能够分化成其他ILC亚群，CD117百分比的降低gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN中的ILCs可能是由于分化增加而不是细胞死亡。LN中IL-1β的升高可能是LN中ILC祖细胞分化的原因之一。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

LN是SLE的肾脏表现，是狼疮相关死亡率的主要原因。疾病发生和发展的机制尚不清楚;因此，可用的治疗方法很少。在本研究中，我们对LN患者的ILCs进行了表征，发现它们含有较少的CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc。尽管CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs被认为是ILC3细胞[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]，最近的研究结果表明CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC实际上是ILC的祖细胞，可以分化为ILC的任何子集[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．我们通过暴露CD117证实了这一事实gydF4y2Ba+gydF4y2Ba从HC或LN患者的血浆中ILCs。因此，我们假设每个子集数量的变化引起了ILC种群中观察到的动态。ILC祖细胞和功能性ILCs比例的降低最终使ILCs功能减弱，尽管其潜在机制需要进一步研究gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:图S6)。gydF4y2Ba

最近的两项研究报告了SLE患者血液中ILC群体的变化，而不是LN患者。随着SLE血液中ILCs总数的增加，Guo等人发现SLE患者外周血中ilc1的百分比增加，但ilc2和ilc3的百分比下降[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba］．此外，Kruize等人表明，与IFN低特征的SLE患者相比，IFN高特征的SLE患者ilc1的数量更高，ilc2的数量更低[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba］．在这里，我们证实ILC1 (CD117)增加gydF4y2Ba−gydF4y2Ba/ CRTH2gydF4y2Ba−gydF4y2BaLN患者ILCs)人群;然而，我们没有观察到IFN-γ产量的增加。同样，ilc2 (CRTH2)的数量没有变化gydF4y2Ba+gydF4y2Ba尽管LN患者中产生il -13的ILCs数量低于HC，而稳定的LN中ilc2数量高于活跃的LN。我们没有根据常规表面标记物的表达检测特定ILC子集的变化，而是研究了在CD117变化背景下ILC数量的减少gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC祖细胞。狼疮小鼠的肾脏中也发现ILCs的减少[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

减少CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC种群并非LN所独有;事实上，对感染艾滋病毒的病人或感染猴免疫缺陷病毒的人化小鼠也有类似的观察报告[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba］．HIV或猴免疫缺陷病毒感染与CD117降低有关gydF4y2Ba+gydF4y2Ba外周血、扁桃体、肠系膜淋巴结和结肠的ILC数[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba］．CD117的减少gydF4y2Ba+gydF4y2Ba艾滋病毒感染者的ilc可能是由于细胞死亡的总体增加[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba];然而，细胞死亡的证据并不清楚[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．Kloverpris等人表明包括CD117在内的所有ILCs的数量gydF4y2Ba+gydF4y2BaHIV感染的ILCs降低[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．如果HIV感染患者ILC数量的减少不是由于细胞凋亡的增加，那么CD117数量的减少是可能的gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在我们的研究中显示，ILC祖细胞可能导致ILC总数的减少。从这个角度来看，Lim等人转移了人类CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc BALB / cgydF4y2BaRag2gydF4y2Ba−−/gydF4y2BaIl2rggydF4y2Ba−−/gydF4y2BaSirpagydF4y2Ba点头gydF4y2Ba(BRGS)小鼠允许稳健的多谱系人类造血干细胞移植;他们发现CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs成功地在不同器官(肺、肠、肝和脾)中重建ILCs [gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．Nagasawa等人最近的一项研究成功验证了CD117的存在gydF4y2Ba+gydF4y2Ba周围器官(鼻息肉)的ILC祖细胞与循环祖细胞相对应，但具有有限的多谱系分化潜力[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．这些结果表明循环CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba多能ILC祖细胞可分化为组织内驻留的ILC以维持组织内稳态。在本研究中，血液中的CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba体外检测ILCs在LN血浆中与HC血浆相比是否能分化为ILCs的其他亚群。CD117的分化gydF4y2Ba+gydF4y2Ba与LN血浆共培养时观察到ILCs。gydF4y2Ba

我们还评估了CD117降低的其他几种可能性gydF4y2Ba+gydF4y2Ba除了CD117的分化外，LN中的ILCsgydF4y2Ba+gydF4y2Bailc。首先，有一种可能是CD117的减少gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs是由于LN环境中细胞死亡增加所致。这个想法与之前的研究相似，即产生il - 17a的CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Bahiv感染患者ILC3s减少[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．Zhang等人发现，1型干扰素增加可诱导ilc3细胞凋亡。考虑到SLE中1型干扰素水平升高[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]， CD117下降gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs可能是由于细胞凋亡增加所致。为了验证这一点，我们分析了ILCs的凋亡，发现CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs未被Annexin v染色，因此很难说CD117的减少gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs是由于细胞死亡增加所致。二是CD117的增殖能力gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs可能低于ILCs的其他子集。当我们比较CD117的增殖活性gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc和CD117gydF4y2Ba−gydF4y2Ba来自HC或LN等离子培养条件的ILCs, HC和LN之间无显著差异(数据未显示)。然而，短期培养条件可能不适合检测增殖有一定的局限性。最后一个假设是CD117的转分化gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN的ILCs对局部环境的响应。据报道，不仅是小鼠ILCs，人类血液和鼻息肉衍生的ilc2也可以通过刺激一组细胞因子(IL-1β， IL-13和TGF-β)进行反分化[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba］．然而，大多数CD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在我们的数据中显示的ILCs是功能不全的，产生细胞因子的ilc3(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Bac和gydF4y2Ba2摄氏度gydF4y2Ba)．由于转分化意味着分化的ILC在功能或表型上发生变化，变成另一个子集[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]，说明观察到的CD117减少现象并不合适gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN中的ILCs是转分化或可塑性的结果。总的来说，解释CD117的减少是合适的gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs在体内或体外都是LN环境中ILC祖细胞分化增加的结果。gydF4y2Ba

考虑到IL-1R1在CD117上表达gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN血浆中IL-1β的升高是诱导ILCs分化的首选候选因子。阻断IL-1受体逆转了CD117百分率降低的现象gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc LN。然而，考虑到它们对ILC祖细胞的边际效应，还需要进一步的探索性研究来了解LN患者ILC生物学的确切机制。gydF4y2Ba

为了实时检测炎症LN肾脏组织中ILCs的动态，我们研究了尿液中的ILCs。尽管尿液中ILCs的数量非常少，但我们发现LN患者的尿液CD117数量较低gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs比其他肾脏疾病，包括AAV和IgAN，也显示在LN中血液中的这些细胞减少。只有LN ILCs显示出与肾炎的各种标记物的显著相关性，这可能是由于靶器官细胞数量的显著变化所致。使用尿液免疫细胞作为肾脏组织免疫细胞的替代品已被Arazi等人最近的研究彻底证实[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．肾内CD117免疫荧光染色gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs证实了它们在健康肾脏中的存在;而LN中几乎未检测到。目前还难以证实CD117的数量是否减少gydF4y2Ba+gydF4y2BaLN尿中的ILCs是由于ILC祖细胞数量的减少。gydF4y2Ba

最后，我们比较了活动期和稳定期LN患者ILCs的子集分布和功能。我们注意到，活动性LN患者的ILC数量减少在疾病稳定后恢复。此外，我们评估了ILCs与各种临床参数之间的相关性。eGFR、WBC计数的变化[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]和蛋白尿量，所有这些都反映了LN活性，与ILCs总数和CD117数量的减少显著相关gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc。此外，我们发现，随着精疲力竭的ilc数量的增加，疾病状况恶化。ILCs减少细胞因子的产生并不局限于一个特定的亚群。这种现象可以从几个方面来解释。首先，产生细胞因子的ILCs的减少可能与CD117分化的增加直接相关gydF4y2Ba+gydF4y2BaILC祖细胞。ILC祖细胞数量的减少可能会影响分化机制，导致ILC功能障碍的增加。第二，我们发现的现象可能是由于ilc的耗尽。与T细胞相比，很少有研究报道ILCs的衰竭[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba］．所有这些研究都基于小鼠模型，但所有ILCs的功能障碍都与PD-1的表达有关，PD-1是一种众所周知的免疫抑制分子[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba］．的确，类风湿关节炎患者循环CD4 T细胞的PD-1表达高于HC患者[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．我们还发现，活跃LN患者的ILCs中PD-1的表达高于稳定LN患者的ILCs。活跃LN患者的ILCs产生的细胞因子(特别是IL-13和IL-17A)比稳定LN患者的ILCs少。第三，可能有其他细胞因子(这里没有讨论)参与LN的发病机制。除了常见的细胞因子如IFN-γ、IL-13和IL-17A, ILCs还可以分泌双调节蛋白[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba], gm - csf [gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]和IL-9 [gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]，它们在各种疾病条件下都具有致病或保护作用。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

总之，我们发现LN患者总ILCs和CD117数量减少gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs显示细胞因子产生受损。主要结论如下:(1)这是首次将人类ILCs与其他肾脏疾病进行比较的研究，(2)尿液ILCs被用作肾脏组织中ILCs的替代标记物，(3)ILC祖细胞体外实验支持活性和稳定LN患者ILCs的动态。本研究的一个局限性是，尽管ILCs在循环中也表现出类似的趋势，但研究ILCs在除SLE外的其他自身免疫性肾脏疾病中的作用的机会有限。然而，这是了解ILCs在LN和其他自身免疫性肾脏疾病中的作用的第一步。考虑到ILCs在小鼠肾脏中的保护作用，后续研究聚焦于ILCs在这些疾病的临床前状态中的作用，当ILCs丰富且功能充分时，将增加我们对LN中的免疫反应的了解。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

AAV:gydF4y2Ba

ANCA-associated血管炎gydF4y2Ba

包子:gydF4y2Ba

血尿素氮gydF4y2Ba

C3:gydF4y2Ba

补充组件3gydF4y2Ba

C4:gydF4y2Ba

补充组件4gydF4y2Ba

c反应蛋白:gydF4y2Ba

c反应蛋白gydF4y2Ba

dsDNA:gydF4y2Ba

双链DNAgydF4y2Ba

FSGS:gydF4y2Ba

局灶性节段性肾小球硬化症gydF4y2Ba

HC:gydF4y2Ba

健康的控制gydF4y2Ba

IgAN:gydF4y2Ba

IgA肾病gydF4y2Ba

ILC:gydF4y2Ba

先天淋巴细胞gydF4y2Ba

LN:gydF4y2Ba

狼疮肾炎gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba

微小病变性肾病gydF4y2Ba

PBMC:gydF4y2Ba

外周血单个核细胞gydF4y2Ba

UPCR:gydF4y2Ba

尿蛋白与肌酐的比值gydF4y2Ba

白细胞:gydF4y2Ba

白血细胞gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

  1. Tsokos GC。系统性红斑狼疮。中华医学杂志;2011;36(5):371 - 371。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  2. 红斑狼疮肾炎的病理生理学诊断和治疗方法。肾脏Int。2016;90(3):493 - 501。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  3. 邓勇，曹沛平。基因组时代系统性红斑狼疮的遗传易感性。风湿病杂志2010;6(12):683-92。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  4. 哈恩黑洞。抗体的DNA。中华口腔医学杂志1998;38(6):369 - 369。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  5. Almaani S, Meara A, Rovin BH。红斑狼疮肾炎的最新进展。中华临床杂志2017;12(5):825-35。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  6. Doria A, Cervera R, Gatto M, Chehab G, Schneider M.系统性红斑狼疮靶向治疗的新方法:是半满的杯子还是半空的?Autoimmun启2017;16(11):1119 - 24。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  7. 夏西亚S, Radin M, Yazdany J, Levy RA, Roccatello D, Dall'Era M, Cuadrado MJ。贝力单抗对系统性红斑狼疮患者肾脏结局的疗效:一项系统综述。Autoimmun启2017;16(3):287 - 93。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  8. 先天性淋巴样细胞的美丽新世界。Nat Immunol。2015;16(1):1 - 5。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  9. Lim AI, Li Y, Lopez-Lastra S, Stadhouders R, Paul F, Casrouge A, Serafini N, Puel A, Bustamante J, Surace L，等。人全身ILC前体为组织ILC分化提供了底物。细胞。2017;168 (6):1086 - 100 e1010。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  10. Bar-Ephraim YE, Koning JJ, Burniol Ruiz E, Konijn T, Mourits VP, Lakeman KA, Boon L, Bogels M, van Maanen JP, Den Haan JMM，等。CD62L是循环先天性淋巴样细胞前体的功能和表型标记物。J Immunol。2019;202(1):171 - 82。gydF4y2Ba

  11. 综述:先天性淋巴样细胞:引发风湿性疾病?关节炎Rheumatol。2017;69(5):885 - 97。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  12. Shikhagaie MM, Germar K, Bal SM, Ros XR, Spits H.自身免疫中的先天淋巴样细胞:风湿性疾病的新兴调节因子。中国风湿病杂志2017;13(3):164-73。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  13. Wohlfahrt T, Usherenko S, Englbrecht M，迪斯C，韦伯S, Beyer C，盖尔斯K, Distler O, Schett G, Distler JH，等。2型固有淋巴样细胞计数在系统性硬化症患者中增加，并与纤维化程度相关。Ann Rheum Dis 2016;75(3): 623-6。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  14. Ciccia F, Guggino G, Rizzo A, Saieva L, Peralta S, Giardina A, Cannizzaro A, Sireci G, De Leo G, Alessandro R等。强直性脊柱炎患者的肠道、外周血、滑膜液和骨髓中，产生IL-17和IL-22的3型固有淋巴样细胞增多。中华医学杂志2015;74(9):1739-47。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  15. Riedel JH, Becker M, Kopp K, Duster M, Brix SR, Meyer-Schwesinger C, Kluth LA, Gnirck AC, Attar M, Krohn S等。il -33介导的2型固有淋巴样细胞的扩增可预防进展性肾小球硬化。中华医学杂志2017;28(7):2068-80。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  16. Cameron GJM, Cautivo KM, Loering S, Jiang SH, Deshpande AV, Foster PS, McKenzie ANJ, Molofsky AB, Hansbro PM, Starkey MR. 2组先天淋巴样细胞在实验性肾缺血再灌注损伤中是冗余的。Immunol前面。2019;10:826。gydF4y2Ba

  17. 曹强，王勇，牛铮，王超，王锐，张铮，陈涛，王晓明，李强，李万伟，等。IL-33增强组织驻留的2型先天淋巴样细胞以防止肾缺血再灌注损伤。中华医学杂志。2018;29(3):961-76。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  18. 黄强，牛铮，谭军，杨军，刘勇，马宏，李大众，孙松，宋旭，郭明，等。IL-25诱导先天淋巴样细胞和多能祖2型细胞减少肾缺血/再灌注损伤。中国生物医学杂志，2015;26(9):2199-211。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  19. Duster M, Becker M, Gnirck AC, Wunderlich M, Panzer U, Turner JE。T细胞源性干扰素下调小鼠红斑狼疮保护组2固有淋巴样细胞。中华免疫学杂志2018;48(8):1364-75。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  20. Hochberg MC.更新美国风湿病学会修订的系统性红斑狼疮分类标准。关节炎感冒。1997;40(9):1725。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  21. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, Bruce IN, Isenberg D, Wallace DJ, Nived O，等。系统性红斑狼疮国际合作临床分类标准的推导和验证。关节炎感冒。2012;64(8):2677 - 86。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  22. Mallone R, mandling SI, Brooks-Worrell BM, Durinovic-Bello I, Cilio CM, Wong FS, Schloot NC, t细胞研究小组委员会IoDS。用于胰岛抗原反应性T细胞反应分析的外周血单个核细胞的分离和保存:糖尿病学会免疫学T细胞研讨会委员会的立场声明临床免疫学杂志2011;163(1):33-49。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  23. Fayyaz A, Igoe A, Kurien BT, Danda D, James JA, Stafford HA, Scofield RH。狼疮的血液学表现。狼疮科学与医学2015;2(1):e000078。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  24. 陈磊，Youssef Y, Robinson C, Ernst GF, Carson MY, Young KA, Scoville SD, Zhang X, Harris R, Sekhri P，等。CD56的表达标志着人类第2组固有淋巴样细胞从共享的NK细胞和第3组固有淋巴样细胞的发育途径分化。免疫力。2018;e464 49(3): 464 - 76。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  25. Smith MA, Henault J, Karnell JL, Parker ML, Riggs JM, Sinibaldi D, Taylor DK, Ettinger R, Grant EP, Sanjuan MA，等。SLE血浆分析鉴定了狼疮肾炎和盘状狼疮的独特特征。Sci众议员2019;9(1):14433。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  26. Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, Koyasu S, Locksley RM, McKenzie ANJ, Mebius RE，等。先天淋巴样细胞:10年。细胞。2018;174(5):1054 - 66。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  27. Scoville SD, Mundy-Bosse BL, Zhang MH, Chen L, Zhang X, Keller KA, Hughes T, Chen L, Cheng S, Bergin SM，等。表达转录因子RORgammat的祖细胞产生所有人类固有的淋巴样细胞亚群。免疫力。2016;44(5):1140 - 50。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  28. 郭超，周敏，赵松，黄燕，王松，傅锐，李明，张涛，Gaskin F，杨宁，等。系统性红斑狼疮先天性淋巴样细胞紊乱伴ILC1升高。Immunol。2019;202:49-58。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  29. Kruize AA, Leijten EFA, van den Hoogen LL, Hartgring SAY, Blokland SLM, Radstake TRDJ, van Roon JAG, Fritsch R. 2组和3组先天淋巴样细胞Fas表达增加与系统性红斑狼疮和Sjögren综合征的干扰素特征相关。风湿病学(牛津大学)。2019年,58(10):1740 - 5。gydF4y2Ba

  30. Kloverpris HN, Kazer SW, Mjosberg J, Mabuka JM, Wellmann A, Ndhlovu Z, Yadon MC, Nhamoyebonde S, Muenchhoff M, Simoni Y等。在没有病毒抑制的急性HIV-1感染中，先天淋巴样细胞被不可逆地耗尽。免疫力。2016;44(2):391 - 405。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  31. 李张Z,程L,赵J, G,张L,陈W,聂W, Reszka-Blanco新泽西,王FS,苏L .血浆树突细胞促进HIV-1-induced组3先天淋巴细胞耗竭。中华临床医学杂志。2015;25(9):369 - 369。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  32. Mudd JC, Busman-Sahay K, DiNapoli SR, Lai S, Sheik V, Lisco A, Deleage C, Richardson B, Palesch DJ, Paiardini M，等。灵长类慢病毒免疫缺陷感染的特征是先天淋巴样细胞的丧失。Nat Commun。2018;9(1):3967。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  33. 徐红，王旭，Lackner AA, Veazey RS.猴免疫缺陷病毒感染猕猴淋巴组织中3型先天性淋巴样细胞耗损是由TLRs介导的。美国实验生物学学会联合会j . 2015; 29(12): 5072 - 80。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  34. Nagasawa M, heester BA, Kradolfer CMA, Krabbendam L, Martinez-Gonzalez I, de Bruijn MJW, Golebski K, Hendriks RW, Stadhouders R, Spits H，等。KLRG1和NKp46区分人类CD117(+)CRTH2(−)ILCs偏向于ILC2或ILC3的亚群。中华检验医学杂志2019;216(8):1762-76。gydF4y2Ba

  35. Crow MK. I型干扰素在狼疮发病机制中的作用。J Immunol。2014;192(12):5459 - 68。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  36. Golebski K, Ros XR, Nagasawa M, van Tol S, heester BA, Aglmous H, Kradolfer CMA, Shikhagaie MM, Seys S, Hellings PW，等。IL-1beta, IL-23和TGF-beta驱动人类ilc2对产生il -17的ILCs的可塑性。Nat Commun。2019;10(1):2162。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  37. 王晓燕，王晓燕。癌症中先天淋巴细胞的可塑性异质性。趋势癌症。2017;3(5):326 - 35。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  38. Arazi A, Rao DA, Berthier CC, Davidson A, Liu Y, Hoover PJ, Chicoine A, Eisenhaure TM, Jonsson AH, Li S，等。狼疮性肾炎患者肾脏的免疫细胞景观。Nat Immunol。2019;20(7):902 - 14所示。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  39. Taylor S, Huang Y, Mallett G, Stathopoulou C, Felizardo TC, Sun MA, Martin EL, Zhu N, Woodward EL, Elias MS，等。PD-1调节KLRG1(+) 2组先天淋巴样细胞。中华医学杂志2017;214(6):1663-78。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  40. Oldenhove G, Boucquey E, Taquin A, Acolty V, Bonetti L, Ryffel B, Le Bert M, Englebert K, Boon L, Moser M. PD-1参与肥胖小鼠模型中2型先天淋巴样细胞的失调。Cell rep 2018;25(8): 2053-60 e2054。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  41. Hashimoto M, Kamphorst AO, Im SJ, Kissick HT, Pillai RN, Ramalingam SS, Araki K, Ahmed R.慢性感染和癌症中的CD8 T细胞衰竭:干预的机会。2018; 69:301-18。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  42. Thommen DS, Schumacher TN.癌症中的T细胞功能障碍。癌细胞。2018;33(4):547 - 62。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  43. Frenz T, Grabski E, Buschjager D, Vaas LA, Burgdorf N, Schmidt RE, Witte T, Kalinke U.慢性炎性风湿性疾病患者CD4(+) T细胞表现出不同程度的衰竭。过敏临床免疫杂志2016;138(2):586 - 9e510。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  44. Jeffery HC, McDowell P, Lutz P, Wawman RE, Roberts S, Bagnall C, Birtwistle J, Adams DH, Oo YH。人肝内ILC2为il -13阳性双调节阳性，其频率与终末期肝病模型评分相关。《公共科学图书馆•综合》。2017;12 (12):e0188649。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  45. 广田K，桥本M，伊藤Y，松浦m，伊藤H，田中M，渡边H, Kondoh G，田中A，安田K，等。自身免疫性Th17细胞诱导滑膜基质和先天淋巴样细胞分泌细胞因子GM-CSF，启动和增强自身免疫性关节炎。免疫力。2018;48 (6):1220 - 32 e1225。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  46. Rauber S, Luber M, Weber S, Maul L, Soare A, Wohlfahrt T, Lin NY, Dietel K, Bozec A, Herrmann M，等。由产生白细胞介素9的2型先天淋巴样细胞化解炎症。Nat医学。2017;23(8):938 - 44。gydF4y2Ba

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下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

此次研究的生物标本由保健福利部支援的国立生物样本库的成员首尔大学人类生物样本库提供。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

本研究得到了韩国保健福利部韩国医疗技术研发项目(HI15C3083和HI15C1736)和韩国国家研究基金会(SRC 2017R1A5A1014560)的资助。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba

  1. Hajeong Lee和Hye Young Kim是资深作者，对这项工作做出了同样的贡献。gydF4y2Ba

作者和联系gydF4y2Ba

  1. 首尔国立大学医学院生物医学科学系粘膜免疫学实验室，首尔，03080，韩国gydF4y2Ba

    Seungwon Ryu & Hye Young KimgydF4y2Ba

  2. 韩国首尔国立大学医院内科风湿病科gydF4y2Ba

    恩年轻的李gydF4y2Ba

  3. 首尔国立大学医院内科肾脏科，韩国首尔gydF4y2Ba

    金东基，金延苏，李鹤静gydF4y2Ba

  4. 首尔国立大学医学院肾脏研究所，首尔，03080，韩国gydF4y2Ba

    金东基，金延苏，李鹤静gydF4y2Ba

  5. 首尔国立大学医学院病理学系，韩国首尔gydF4y2Ba

    豆儿Hyun涌gydF4y2Ba

  6. 韩国首尔国立大学医学院生物医学科学系免疫调节实验室gydF4y2Ba

    豆儿Hyun涌gydF4y2Ba

  7. 韩国首尔，高丽大学生命科学与生物技术学院gydF4y2Ba

    霁Hyung金gydF4y2Ba

  8. 过敏和临床免疫学研究所，首尔国立大学医学研究中心，韩国首尔gydF4y2Ba

    惠年轻的金gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Seungwon RyugydF4y2Ba
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  2. 恩年轻的李gydF4y2Ba
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  3. 董Ki金gydF4y2Ba
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  4. 你苏金gydF4y2Ba
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  5. 豆儿Hyun涌gydF4y2Ba
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  6. 霁Hyung金gydF4y2Ba
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  7. Hajeong李gydF4y2Ba
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  8. 惠年轻的金gydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

SR设计了这项研究，进行了实验，分析了数据，并撰写了手稿。EYL, DKK和YSK招募研究对象，分析临床数据并撰写手稿。DHC和JHK对数据分析和稿件准备做出了贡献。HL设计了研究，监督了样本的采集，并修改了手稿。HYK设计了这项研究并撰写了手稿。所有作者阅读并批准了最终稿件。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2BaHajeong李gydF4y2Ba或gydF4y2Ba惠年轻的金gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

伦理批准和同意参与gydF4y2Ba

本研究纳入的所有受试者均提供书面知情同意书。该研究方案得到了首尔国立大学医院制度审查委员会(IRB编号1709-105-887)的批准。gydF4y2Ba

同意出版gydF4y2Ba

不适用gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明他们没有竞争利益。gydF4y2Ba

额外的信息gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

附加文件1:图S1。gydF4y2Ba

肾脏ILCs的表型和功能方面的病理正常肾组织获得自肾细胞癌患者。gydF4y2Ba

附加文件2:图S2。gydF4y2Ba

CD117免疫荧光染色gydF4y2Ba+gydF4y2Bailc (c, d;发现CD3gydF4y2Ba-gydF4y2BaCD117gydF4y2Ba+gydF4y2Ba)在肾组织中的表达与(a) HC相比，LN在肾组织中的表达明显降低。(c) DAPI(蓝色)，CD3(绿色)，CD117(红色)，合并图像。(d) CD3的数目gydF4y2Ba-gydF4y2BaCD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaHC和LN肾组织中相同区域的细胞。粉色箭头:CD3gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞，白色箭头:CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs，橙色箭头:CD3gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。*gydF4y2BaPgydF4y2Ba<0.05(学生t检验)。gydF4y2Ba

附加文件3:图S3。gydF4y2Ba

尿ILCs百分比之间的相关性((a) CD117gydF4y2Ba+gydF4y2BaILCs和(b) CRTH2gydF4y2Ba+gydF4y2Ba血清尿素氮和肌酐、活跃性和慢性指数等临床指标。*gydF4y2BaP 0.05(皮尔森相关)。gydF4y2Ba

附加文件4:图S4。gydF4y2Ba

健康对照在体外培养前的血液ILCs，与Fig。gydF4y2Ba5gydF4y2Baa、b。gydF4y2Ba

附加文件5:图S5。gydF4y2Ba

PBMCS内表达PD-1的ILCs不表达IFN-γ、IL-13或IL-17A。(a) HC和(b) LN的ILCs。gydF4y2Ba

附加文件6:图S6。gydF4y2Ba

工作模型。在健康肾脏中，产生ILCs的细胞因子维持组织内稳态。在LN患者中，ILC祖细胞数量减少导致ILC衰竭，PD-1表达增加。功能性ILCs的减少可能与LN严重程度的增加有关。图中包含了一些改编自SMART (Servier Medical Art;gydF4y2Bahttp://smart.servier.com/gydF4y2Ba)，根据Creative Common Attribution 3.0通用许可协议授权。gydF4y2Ba

权利和权限gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文根据创作共用署名4.0国际许可协议发布(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba)，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是您适当地注明原作者和来源，提供创作共用许可的链接，并说明是否有更改。创作共用公共领域奉献放弃书(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)除另有说明外，适用于本条提供的资料。gydF4y2Ba

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柳，S，李，E.Y，金，D.K.gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba在狼疮肾炎患者中，循环先天性淋巴样细胞祖细胞的减少导致先天淋巴样细胞产生细胞因子受损。gydF4y2Ba关节炎Res其他gydF4y2Ba22gydF4y2Ba63(2020)。https://doi.org/10.1186/s13075-020-2114-5gydF4y2Ba

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关键字gydF4y2Ba

  • 狼疮肾炎gydF4y2Ba
  • 自身免疫性肾病gydF4y2Ba
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