临床疑似关节痛症状的改善和亚临床关节炎症的缓解:一项对未进展为临床关节炎患者的纵向研究

简介

关节痛和mri检测到的亚临床炎症可以先于临床明显的类风湿关节炎(RA)的发展。然而，部分临床疑似关节痛(CSA)的患者并没有进展为风湿性关节炎。在这些“非进展患者”中，我们旨在研究关节痛自发改善的频率及其与亚临床炎症病程的关系。

方法

在2012年4月至2015年4月期间，241例患者根据临床表现被认为有患RA的风险，并纳入CSA队列。拥有完整临床随访数据的152例患者没有出现临床关节炎，其中98例在基线时和2年后进行了一系列1.5T MRI扫描(手腕、MCP2-5和MTP1-5关节)。MRI扫描对滑膜炎、腱鞘炎和骨髓水肿进行评分(总结为MRI炎症评分)。将MRI评分与无症状者的评分进行比较。

结果

经过2年的随访，33%的“无进展”患者症状完全缓解;67%的患者症状没有缓解，被诊断为持续性CSA(44%)、骨关节炎(10%)和肌腱肌肉不适(13%)。以无症状对照为参考，无症状缓解的患者在任何时间点MRI评分均无增加。然而，症状得到缓解的患者在基线时MRI炎症评分增加(4.0 vs. 2.6，p= 0.037)，但2年后没有(3.0 vs. 2.6;p= 0.57)，随访期间MRI炎症评分明显降低(p= 0.036)。

结论

一组没有进展到风湿性关节炎的CSA患者症状自发改善，亚临床关节炎症消退。这种时间关系表明这些患者的症状和炎症是有因果关系的。需要进一步的研究来确定炎症解决的潜在机制。

类风湿关节炎(RA)之前可出现一段具有体征和症状的临床前疾病阶段，其中关节肿胀尚不能通过体检确定[1］．超过90%发展为RA的患者在临床疑似关节痛(CSA)的症状期有mri检测到的小关节亚临床炎症。然而，在所有确诊为CSA的患者中，很大一部分(高达80%)没有进展为临床明显的RA [1］．到目前为止，在被认为有患风湿性关节炎风险的患者中进行的大多数纵向研究都关注从关节痛到风湿性关节炎的进展[1，2]，因为从临床医生的角度来看，(早期)识别将发展为风湿性关节炎的个体是一个关键点。然而，也有一组患者被认为有患风湿性关节炎的风险，但随着时间的推移并没有发展成风湿性关节炎，这意味着事后来看，他们可能并没有真正的“风湿性关节炎前期”。这一亚组患者尚未被研究，这些患者的关节症状和亚临床炎症的过程和结局尚不清楚。从临床角度来看，了解这些症状的过程可能是有用的。此外，尽管没有进展，亚临床关节炎症可能在这些患者(部分)首次出现，并了解了亚临床炎症的自然过程和严重程度，它与关节痛自发消失的关系增加了我们对RA危险期患者自发消退的理解。

在早期未分化性关节炎(UA)疾病期进行的纵向研究表明，10-40%的临床滑膜炎在不使用疾病改善性抗风湿药物(DMARDs)干预的情况下自行解决[3.，4］．基于这些数据，我们可以假设，有类似(甚至更大)比例的CSA患者将表现出关节症状的自发缓解。此外，由于关节痛与局部亚临床炎症的存在有关[5]，可以假设两者之间存在因果关系，症状的缓解与亚临床炎症的改善有关。此外，可以推测，与症状缓解的患者相比，持续症状的患者在首发和随访期间有更严重的亚临床炎症。

我们的目的是增加对表现为CSA但未进展为RA的患者的症状过程的了解。因此，确定了2年随访期间症状缓解和持续症状的患者百分比。研究了mri检测到的炎症评分，以及与症状消失的时间关系。最后，将MRI数据与普通人群中年龄匹配的无症状者的MRI数据进行比较，以估计MRI检测到的关节炎症是否恢复正常值。

病人

在2012年4月至2015年4月期间，纳入CSA队列的患者有241例:CSA患者没有临床明显的关节炎，但最近出现(小于1年)小关节痛，风湿病专家在门诊首次就诊时认为有患RA的风险。该队列在[6］．在4、12和24个月时进行常规随访。如果有必要(例如，当患者出现更多的症状或注意到关节肿胀时)，可以在预约的时间间隔由风湿病医生对患者进行检查。因此，后勤安排使该队列中的患者很容易获得风湿病护理;如果患者出现临床明显的IA，则应在第一时间发现。在研究过程中，所有患者均未接受dmard治疗(包括皮质类固醇)。基线随访时，IgG ACPA (EliA CCP (anti-CCP2)， Phadia, Nieuwegein，荷兰)和IgM RF(如前所述，内部ELISA [7])测定。ACPA阳性的临界值为> 7 U/mL, RF阳性的临界值为> 3.5 IU/mL。

图中提供了包含的流程图。1．由于本研究关注的是随着时间的推移没有转化为风湿性关节炎的患者，因此在随访过程中(有经验的风湿病专家在体检中发现临床滑膜炎)诊断为风湿性关节炎的患者占总数的19%n= 241人)。在随后的196名符合条件的患者中，44名患者因纳入不当而被排除在外(n= 5)或在2年的研究过程中失去随访(n= 39)。这导致152例患者获得完整的临床和随访数据。其中，98例患者在2年随访中也有完整的连续成像数据。序列成像不完全的原因是不适应磁共振造影增强成像和不愿意进行(重复)磁共振成像。在流程图的不同阶段显示可能的选择偏差(n= 241:所有患者均表现为CSA, vs。n= 196:符合条件的非转化患者，vs。n= 152:随访数据完整的非转化患者，vs。n= 98例:随访数据完整且连续成像的非转化患者)通过比较不同患者组之间的基线特征进行评估。

所有患者均提供书面知情同意书。伦理批准由当地医学伦理委员会提供。

症状解决评估

主要结果是患者报告症状的解决。在例行随访中，通过要求患者回答一个书面问题来评估他们是否认为他们的症状完全解决了(通过字面上的询问“你的症状是否仍然存在”，是或否)。最初表现特征得到解决，但出现新的关节症状的患者被归为未解决组。在24个月就诊期间，任何相关症状的缓解(由患者自己判断)被用作症状缓解的定义。

除了这一主要结果，疼痛评分在视觉模拟量表(VAS;收集量表0-10)以评估主要结果的稳健性;同时也研究了VAS疼痛的过程。此外，研究了68个触痛关节计数(68- tjc)。在2年没有转化为临床关节炎后，除非风湿病医生和/或患者认为需要在风湿病门诊进行更长时间的随访，否则大多数患者会带着临床结论被转回全科医生。观察2年后的临床诊断情况。

无症状的人

为了推断与一般人群相比MRI检测到的亚临床炎症的存在和严重程度，98例CSA患者的MRI数据与无症状者的MRI检测到的亚临床炎症数据进行了匹配[8］．匹配以年龄为基础，比例为1:1，因为此前已证明年龄会影响mri检测到的亚临床炎症的严重程度[9］．因为之前的研究表明，性对mri检测到的炎症没有影响[8，10]，不进行性别匹配。98例无症状者均无炎症性风湿病史，上月无关节症状，体检无滑膜炎迹象。无症状者从一般人群中招募，如[8］．

核磁共振成像

在出现CSA时(最疼痛或同样严重的症状出现在主侧时)和对该侧进行2年随访(随访结束时)时，对手腕、MCP2-5和MTP1-5进行单侧mri检查。使用ONI MSK Extreme 1.5T MRI扫描仪(GE Healthcare, WI, USA)，如前所述[1，并在附加文件中1:患者在MRI前24小时被告知不要使用非甾体抗炎药，22名患者报告基线时每日使用非甾体抗炎药。mri评估骨髓水肿(BME;0-72)、滑膜炎(0-33)[11]及腱鞘炎(范围0-54)[12］．这3个特征被总结在MRI炎症总分中。每个MRI由2名阅读者评分，他们属于4名有经验的阅读者(所有的类间相关性≥0.90，见附加文件1:表S1)。研究了两名读者的平均分。所有读者对临床数据和时间顺序一无所知。在研究的任何阶段，MRI数据从未报告给临床医生。关于评分方法的其他信息在附加文件中提供1：

分析

未配对t试验用于比较患者与无症状者。对于随时间变化的分析，配对t测试使用。为了评估MRI炎症评分是否随时间变化，使用MRI检测亚临床炎症的测量方法进行的分析仅限于MRI炎症基线总评分为> 0的患者，因为基线评分为0的患者不可能进一步降低。82名患者(84%)进行了MRI基线检查，MRI炎症评分为> 0。1)．

为了一致性，将82例相同患者的MRI总炎症评分与年龄匹配的无症状者的评分进行比较。此外，在自身抗体阳性(ACPA-和/或rf阳性;19%患者)应用CSA患者。最后，对符合EULAR定义的关节痛疑似进展为RA的患者进行敏感性分析，且≥3分(n= 63) [13］．使用社会科学统计软件包(SPSS;版本23.0)。p< 0.05为显著值。总MRI炎症评分报告为平均值。

病人的特点

不同阶段患者的基线特征在流程图中(图1)。1)没有显示出相关差异，如表所示1．具有完整临床随访和基线及2年随访MRI数据的患者基线特征(n= 98)如表所示2．出现CSA但未进展为RA的患者中74%为女性，平均年龄47岁，5个关节的中位68-TJC, 19%携带RA相关自身抗体(RF和/或ACPA)。这些特征与之前关于莱顿CSA队列患者的报道相似[1，14]，尽管本研究中非进展者自身抗体阳性患者的百分比较低，因为自身抗体的存在是进展为RA的危险因素[1，14]和自身抗体在非转化患者中较少观察到。mri检测到的炎症与c反应蛋白水平升高无关(p= 0.38)。

随着时间的推移症状会逐渐消失

在152例非转化患者中，38%(57例)在2年随访后症状缓解，63%(95例)症状没有缓解。同样，在98例连续成像患者中，33%的患者(n= 32)报告症状得到解决，而67% (n= 66例患者)没有。此外，54例无连续mri检查的患者中，25例症状缓解(46%)，而29例症状未缓解(54%)。卡方检验比较了有和没有串行MRI的患者组中症状缓解的患者数量，结果显示无显著差异(p= 0.09)。在4个月、12个月和24个月的随访中，有完整的临床和影像学数据表明症状缓解的患者(n = 32)的百分比如图所示。2．

在拥有完整的临床和MRI数据的患者中，随着时间的推移，症状缓解的患者比症状没有缓解的患者在VAS疼痛评分上有更大的下降(VAS疼痛评分下降2.9比0.77;p< 0.001;无花果。3.)．在基线时，有缓解的患者68-TJC的中位数为4，无缓解的患者为6。2年后，症状缓解的患者TJC中位数为0，而症状缓解的患者TJC中位数显著高于对照组(Mann-Whitney)U测试:p= 0.02)。两组在2年随访时评估的其他几个特征见表3.．虽然症状的缓解最初只评估了一个问题，但这些结果表明，报告症状缓解的患者在其他疼痛测量中得到了改善。

根据风湿病专家的说法，由于持续性炎症型关节痛，其余症状的患者被诊断为持续性CSA (n= 43;44%的非皈依者)，骨关节炎(n= 10;占所有非转换器的10%)，以及肌腱肌肉不适(n= 13;13%的非皈依者)。

在疾病出现时，每日使用非甾体抗炎药的患者比例在症状缓解或无症状缓解的患者中平均分布(22% vs. 23%;p= 0.89)。2年随访后，9%症状持续的患者每日使用非甾体抗炎药，而症状缓解组不使用非甾体抗炎药，这与无症状一致。

有和无症状缓解患者的临床特征

后来症状缓解的患者在基线时基线特征无差异;表格2显示了152例临床随访资料完整的非转化患者的患者特征，以及98例连续mri非转化患者的患者特征。最终症状缓解的患者的MRI总炎症平均基线评分(3.5)略高于持续症状患者(2.7)，但这在统计学上不显著(p= 0.33)。

MRI炎症症状缓解与改善之间的关系

将82例MRI总炎症评分为> 0的患者的MRI总炎症评分平均值与年龄相近的无症状者的MRI评分进行比较，以推断不同时间点的MRI炎症评分是否超过了MRI检测到的普通人群普遍存在的炎症水平。无症状者的其他特征见附加资料1S2:表。

在随着时间的推移症状得到缓解的CSA患者组中，平均MRI炎症评分高于基线时无症状的患者(4.0 vs. 2.6;p= 0.04;无花果。4)．相比之下，未报告症状缓解的患者在基线时MRI炎症评分并不高(平均3.3和2.9;p= 0.26;无花果。4)．

2年随访后，症状缓解患者的平均MRI总炎症评分下降到与无症状患者相似的水平(3.0 vs. 2.6;p= 0.57;无花果。4)，而症状没有缓解的患者在MRI总炎症评分上仍然没有差异(平均2.7 vs. 2.9;p= 0.68;无花果。4)．MRI检测到的单个炎症特征的比较在附加文件中提供1:图S1;MRI总炎症评分的下降主要是由于腱鞘炎和滑膜炎的减少。

最后，评估基线和2年随访期间MRI总炎症评分随时间的差异。4)．症状缓解的CSA患者MRI炎症评分有统计学意义的降低(差异0.98;配对t测试:p= 0.036)。在没有转化为RA和症状没有缓解的CSA患者中，下降较小(差异0.44)，没有达到统计学意义(配对)t测试:p= 0.09)。

总之，在症状缓解的患者中，MRI炎症评分在首次出现症状时增加，在症状缓解后恢复正常，而在任何时间点，以年龄匹配的对照组为参考，仍有症状(但没有进展到RA)的患者炎症评分没有增加。

尽管在最终诊断方面，症状没有缓解的患者组是一个异质性组，但随着时间的推移，没有一个单独的诊断在MRI炎症评分上有显著差异:持续性CSA (p= 0.37)、骨关节炎(p= 0.60)和肌腱肌肉不适(p= 0.79)。持续性CSA患者与无症状者的单独匹配显示，基线时MRI总炎症评分无差异(3.4 vs. 2.8;p= 0.25)，或2年随访(2.6 vs. 2.8;p= 0.83)。由于患者数量较少，未对最终诊断为骨关节炎和肌腱肌肉不适的患者与无症状者进行匹配。

Sub-analyses: autoantibody-positive患者

尽管CSA中自身抗体的存在与RA发展的风险增加相关，但部分具有自身抗体的患者没有进展。与之前的研究一致，acpa阳性患者> PPV为60% [1，14部分自身抗体阳性患者在2年的随访中没有进展为风湿性关节炎。在我们的数据中，19%的非转化患者为ACPA或rf阳性。在2年的时间里，ACPA或RF状态在任何方向上都没有变化。

在ACPA或rf阳性非转化患者组内(n= 19)，随着时间的推移，7例(37%)患者症状缓解，12例(63%)患者症状无缓解。MRI总炎症评分从5.0降至3.3(差异1.8;配对t测试:p= 0.21)。在无症状缓解的患者中，MRI总炎症评分从2.4降至1.9(差异0.55;配对t测试:p= 0.19)。由于统计能力不足，没有对无症状者的MRI评分进行比较，并根据症状的解决情况进行分层。

敏感性分析:符合EULAR定义的患者

对符合欧拉定义的关节痛可疑进展为风湿性关节炎的患者进行亚分析[13］．64%的未发展为RA的CSA患者符合EULAR定义的关节痛，即疑似进展为类风湿性关节炎的关节痛≥3项。在这个亚组中，37%的患者实现了症状的自发缓解。

当符合EULAR定义和MRI总炎症评分为> 0的患者与年龄相近的无症状者的MRI评分进行比较时，也得到了类似的结果。经历缓解的患者在疾病出现时的MRI炎症评分高于无症状的对照组(p= 0.04)，而在症状解决时评分不再增加(p= 0.53)。没有症状缓解的患者(没有进展到风湿性关节炎)在任何时间点MRI炎症评分没有显著增加(附加文件)1:表S3)。随着时间的推移，症状缓解患者的MRI炎症评分下降(4.6到3.1;p= 0.02)。在症状没有缓解的患者中，评分没有下降:3.3到3.2;p= 0.67。

临床怀疑关节痛的患者被他们的风湿病医生认为有风湿性关节炎发展的风险。在“类风湿关节炎风险”领域所做的大多数研究都集中在确实进展为类风湿关节炎的患者亚组。然而，很大一部分被认为风险增加的患者实际上并没有发展成IA和RA。在这里，我们研究了非转化患者组并观察了各种结果。相当一部分最初表现为CSA的患者在2年随访后继续表现为CSA。一小部分患者对自己的抱怨提出了其他解释。有趣的是，与年龄匹配的无症状者相比，后两组患者的小关节MRI炎症评分没有增加。此外，大约三分之一的非转化患者随着时间的推移症状得到了缓解。这些患者在基线时mri检测到亚临床炎症增加，随着时间的推移也会消失。这种时间关系提示亚临床炎症与CSA的症状和表型有关。 In our view, this is the most interesting group of patients: these patients may indeed have been pre-RA but one of several final switches required for actual progression to RA were not turned ‘on’ and the disease process resolved without intervention.

我们的研究首次量化了随着时间的推移症状会得到缓解的CSA患者的百分比。它包括三分之一的无进展患者和27%的被风湿病学家确诊为CSA的患者。有趣的是，先前对UA患者的研究表明，临床滑膜炎在10-40%的时间内得到了解决[3.，4]，这是一个类似的自发溶解范围。与此相似的是，与进展到关节炎的患者相比，自发缓解的患者自身抗体更多为阴性。尽管与自身抗体的缺失有关，但介导自发消退或无进展的病理生理机制尚未阐明。我们的研究旨在确定这组患者。未来的研究需要增加我们对相关生物机制的理解。

这项研究有几个局限性。首先，在2年的随访中对患者进行了分析，没有进展到RA的患者在研究随访结束后仍然可能发展为IA。然而，由于莱顿大学医学中心是该区域唯一的转诊中心，如果症状再次出现，患者不太可能到另一个中心就诊。这使得我们可以研究患者是否在2年正式的最后定期随访后回到我们的风湿病科。在基线访问平均5年后，没有一个患者再次被诊断为风湿性关节炎，这表明患者确实没有发展为风湿性关节炎。此外，症状在2年后消失的患者理论上可能在以后的生活中再次出现症状。然而，这不会影响目前的研究结果，即症状的缓解与亚临床炎症的缓解是平行的。

我们研究的另一个局限性是纳入的患者数量较少。特别是acpa阳性且未进展为RA的患者数量较少，这就需要更多纳入患者的未来研究，以便在统计上进行比我们目前主要的探索性分析更强大的分析。

另一个限制是部分患者没有完成随访或不同意再次进行MRI检查。虽然数据缺失可能不是随机的，因为症状较轻的患者更有可能退出随访，但不同组的患者特征非常相似(表1)，反对一个主要的偏见。然而，在2年以上没有完整影像资料的组中，症状缓解的患者比例(46%)略高于有完整影像资料的患者比例(33%)，这可能是一个潜在的偏倚来源，尽管差异没有显著性差异。可能，症状缓解稍差的患者在2年后觉得有必要进行影像学检查。

最后，由于研究了基线MRI评分为> 0的患者，可能发生了向平均值的回归。此外，我们在组水平而不是关节水平上研究了mri检测到的炎症得分，以减少由于多次检测而导致的1型错误的可能性。然而，我们证明，症状缓解的患者的基线评分显著超过无症状者的mri检测亚临床炎症水平，但在症状缓解的患者中没有。

主要结果是患者报告症状的解决。没有有效的问卷调查存在关节炎风险的关节痛患者，我们使用一个单一的书面问题来评估这一结果。该结果的稳健性体现在VAS疼痛评分的降低和疼痛关节数量的减少，因此，我们认为这是一个有效的问题，患者自己都能很好地、统一地解释。

最后，在CSA研究过程中，DMARD治疗(包括类固醇)不被允许，也不被开处方，但NSAIDs是被允许的。MR成像前停用非甾体抗炎药。非甾体抗炎药是否在疾病解决中发挥了作用，这可能会受到质疑。然而，非甾体抗炎药通常不被认为是改善疾病的治疗，在有和没有症状缓解的患者中，非甾体抗炎药的基线使用频率是相似的。

总之，在2年随访期间没有转化为IA或RA的所有CSA患者中，三分之一的患者症状得到缓解，亚临床关节炎症得到改善。这种时间关系提示亚临床炎症和CSA表型表现之间存在因果关系。需要进一步的研究来确定参与疾病过程解决的机制。

资料可向通讯作者索取。

作者要感谢L. Mangnus对MR图像的评分。

这项工作得到了欧洲研究理事会的启动拨款(拨款号:714312)的支持。资金来源在研究的设计或进行中没有发挥作用，也没有决定是否将手稿提交出版。

作者和联系

1. 莱顿大学医学中心风湿病科，荷兰莱顿邮编2300 RC邮编9600

   罗宾M. ten Brinck，黛比M. Boeters，汉娜W. van Steenbergen和安妮特H. M. van der Helm-van Mil

2. 荷兰鹿特丹伊拉斯谟医疗中心风湿病科

   安妮特H. M.范·德·赫尔姆-范·密尔

贡献

RMtB和AHMvdHvM参与了概念和研究设计。RMtB分析了数据。RMtB、HWvS、DMB和AHMvdHvM对数据的解释有贡献。RMtB和AHMvdHvM编写了初版手稿，RMtB、HWvS、DMB和AHMvdHvM对其进行了严格的修改。RMtB, HWvS, DMB, AHMvdHvM阅读并批准最终稿件。

相应的作者

对应到罗宾·m·布林克．

伦理批准和同意参与

该研究获得了莱顿大学医学中心医学伦理委员会(CME)的批准，伦理批准号为NL38832.058.11。所有患者都签署了知情同意书。

同意出版

所有作者都同意发表手稿。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

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