现实临床实践中使用托珠单抗治疗巨细胞动脉炎患者的临床结果:降低新的视觉表现的发生率

背景

安慰剂对照临床试验已经证明托珠单抗(TCZ)在巨细胞动脉炎(GCA)患者缓解维持和糖皮质激素保留方面的有效性。然而，在现实的临床实践中，关于TCZ用于GCA的有效性和安全性的数据有限。

方法

这是一项回顾性、单中心分析的静脉或皮下TCZ治疗GCA患者(2010-2018年)。在TCZ启动前后评估的结果包括耀斑的发生、耀斑发生的时间、年化耀斑率、耀斑特征(即风湿病多肌痛[PMR]症状、头部表现)、强的松的使用和安全性。Flare被定义为明确的GCA表现的复发，需要加强治疗。对GCA诊断为PMR或视觉表现的患者进行亚组分析。

结果

纳入60例GCA患者。TCZ开始前后的中位(IQR)疾病持续时间分别为0.6(0.2-1.6)年和0.5(0.3-1.4)年。43例(71.7%)患者在TCZ启动前和18例(30.0%)患者在TCZ启动后至少观察到1次闪光。中位(IQR)时间为TCZ治疗前0.5(0.3 ~ 0.7)年和TCZ启动后2.1(0.6 ~ 2.6)年(HR 0.22;95%可信区间0.10 - -0.50;p= 0.0003)。使用TCZ后(在TCZ 1.4之前[95% CI 1.0-2.1];TCZ 0.6后[95% CI 0.3-1.0]事件/年;p< 0.001)。在GCA诊断时有视觉表现或PMR症状的患者中观察到类似的改善。TCZ降低了新的视力表现的发生率，在患者接受TCZ期间没有发生与永久性视力丧失相关的耀斑。在TCZ开始和随访结束时，平均(SD)强的松剂量分别为30(18.3)和5 (6.9)mg/天(p< 0.0001)。TCZ启动后，46.6%的患者成功停用强的松。不良事件的发生率，主要归因于糖皮质激素，在TCZ启动前后相似。

结论

在这个现实环境中，TCZ显著改善了GCA的临床结果，并在GCA诊断时有PMR症状和GCA相关视觉表现的亚组患者中显示了有效性。TCZ启动后未发生新的失明病例。不良事件，许多可归因于糖皮质激素，在TCZ治疗前后相当。

直到最近，对巨细胞动脉炎(GCA)患者的治疗还需要长期使用糖皮质激素(如泼尼松)，这足以诱导疾病缓解，但对大多数患者来说，并不能有效防止疾病复发[1，2，3.，4，5］．此外，糖皮质激素的长期减量通常会使患者暴露在高累积糖皮质激素剂量下，经常导致与治疗相关的毒性反应，如感染、骨质疏松、白内障、糖尿病和高血压[6，7，8］．在随机临床试验证明白介素6 (IL-6)受体阻断联合托西珠单抗(TCZ)联合较短疗程的糖皮质激素对新发或复发GCA患者保持疾病缓解和避免使用糖皮质激素有效后，一种新的治疗方案出现了[5，9］．

关于TCZ在GCA中的有效性和安全性的真实数据目前有限[10，11，12］．虽然对单独使用糖皮质激素治疗的GCA患者疾病爆发的时间和特征的临床过程进行了详细研究[2，3.，4]，尚未对在现实环境中接受TCZ的GCA患者进行纵向分析。此外，一些证据表明TCZ在控制风湿性多肌痛(PMR)方面是有效的，PMR是近一半GCA患者的共病条件[13，14］．然而，尚不清楚诊断时有PMR症状的GCA患者对TCZ的反应是否与无此类症状的患者不同，以及IL-6阻断是否降低了随后疾病复发期间PMR的发生率。最后，在接受TCZ的患者中也有前缺血性视神经病变(AION)的报道[5]，但接受IL-6阻断治疗的患者在疾病爆发期间出现gca相关视觉表现的发生率尚不清楚。

本研究的主要目的是评估TCZ在现实临床实践中对GCA患者的纵向有效性和安全性。此外，我们旨在确定基线时PMR和gca相关视觉症状的存在是否会影响患者对治疗的反应。最后，我们评估了尽管TCZ治疗仍发生的疾病耀斑的临床特征，特别关注视觉表现。

研究设计和患者人群

利用2010年至2018年期间由马萨诸塞州总医院(MGH;Boston, MA, USA)的风湿病医生诊断为GCA并接受静脉(IV)或皮下(SC) TCZ治疗的前60名患者的电子医疗记录(EMRs)进行了回顾性分析。根据可行性选择样本量。所有患者均符合1990年美国风湿病学会(ACR)的GCA分级标准。GiACTA试验的参与者[5被排除在研究之外。接受TCZ的患者由治疗风湿病的医生酌情决定，要么是因为尽管使用了其他疗法(如强的松)，但疾病复发，要么是因为他们有共病(如控制不良的糖尿病)，需要糖皮质激素保留策略。

研究评估

通过回顾每个患者EMR中所有的风湿病记录、实验室值和影像学研究，评估TCZ开始前后泼尼松使用的有效性和安全性结果和模式。从疾病诊断或转诊到MGH，随访患者的时间间隔不同，但大多是1-3个月一次。主要转归是疾病爆发的发生，定义为GCA明确的临床表现(如颅脑或PMR症状)的再次出现，需要加强治疗，而不考虑红细胞沉降率和c反应蛋白水平。其他结果包括耀斑发生时间、年化耀斑率、耀斑特征(包括PMR和视觉表现)、停用强的松的能力以及不良事件(ae)和严重ae (ses)的发生。对GCA诊断时出现PMR症状或视力表现的患者进行进一步亚组分析。评估的gca相关视觉表现包括复视、短暂性视力模糊、模糊性黑，以及由AION或视网膜中央动脉阻塞引起的永久性视力丧失。

统计分析

采用描述性统计方法对患者基线特征、疗效和安全性终点进行总结。从Cox回归模型估计发作时间的危险比(hr)，以持续治疗(TCZ和糖皮质激素联合)、年龄、吸烟史、第一次MGH就诊时新发或复发GCA为协变量，以及随机患者效应。Kaplan-Meier曲线绘制了从时间到耀斑的结果。根据正在进行的治疗(TCZ和GC组合)、年龄、吸烟史、第一次MGH就诊时新发或复发GCA作为协变量和随机患者效应的泊松回归模型估计发作率比。

道德的考虑

该研究获得了合作伙伴人类研究委员会机构审查委员会(IRB;协议# 2017P001636)，并根据《赫尔辛基宣言》进行。在分析之前，从电子病历中提取的所有数据都被去识别。根据我们的机构IRB指南，这项回顾性研究不需要知情同意。

基线人口统计和临床特征

60例GCA患者纳入研究。基线患者特征见表1．以女性(71.7%)和白人(88.3%)为主，平均(SD)年龄为69.3(9.4)岁。50例(83.3%)患者在MGH确诊，10例(16.7%)患者在别处确诊后转诊到该机构。15例(25%)受试者在GCA诊断后10周内作为保留糖皮质激素的替代方案预先采用TCZ治疗。其他45名患者(75%)在出现1次或以上疾病耀斑后接受TCZ治疗(n= 43)或在GCA诊断10周后发生糖皮质激素相关毒性(n= 2)。接受TCZ前的中位(四分位范围[IQR])疾病持续时间为0.6(0.2-1.6)年。患者接受TCZ的中位(IQR)持续时间为0.5(0.3-1.4)年。大多数患者接受SC TCZ (n= 44)，但22人接受静脉TCZ, 6人同时接受SC和静脉TCZ。共有58名患者(96.7%)在TCZ开始时同时接受强的松治疗(平均[SD]剂量，30 [18.3]mg /天)。

32例(53.3%)患者出现PMR症状，22例(36.6%)患者在GCA诊断时出现GCA相关视觉表现。发病时其他临床表现为头痛(78.3%)、下颌跛行(51.7%)、头皮压痛(43.3%)、体重减轻(33.3%)、发热(23.3%)。2例患者仅出现PMR症状(无头颅症状)。最常见的视觉表现为视力模糊(30.0%)，模糊性黑蒙(18.3%)，永久性视力丧失(13.3%)或视网膜中央动脉阻塞。

耀斑的发生率

总的来说，43例(71.7%)患者在启动TCZ前有≥1次的耀斑。一次TCZ治疗，18例患者发生≥1次耀斑(30.0%;表格2)．随着时间的推移，疾病爆发在整个患者群体中的发生情况见补充图。1．患者在TCZ启动后的耀斑率明显低于TCZ启动前(每年0.6次[95% CI 0.3-1.0] vs 1.4次[95% CI 1.0-2.1]耀斑)。TCZ启动后与TCZ治疗前相比的年化放射率比率为0.4 (95% CI 0.3-0.6;p< 0.001)。排除15例预先接受TCZ的患者的亚组分析显示了类似的结果(年化火炬率比0.4 [95% CI 0.2-0.6];p= 0.0002)。在使用TCZ前共观察到102次显像，其中57例(55.9%)有PMR症状，15例(14.7%)有视觉表现。TCZ治疗后发生37例耀斑，其中21例(56.8%)有PMR症状，仅3例(8.1%)有视觉表现。与TCZ治疗前相比，患者开始TCZ后的发作时间明显更长(HR 0.2;95%可信区间0.1 - -0.5;p< 0.001;无花果。1)．

强的松使用

治疗疾病首发的平均(SD)强的松剂量为54.0 (19.0)mg/天(表1)．患者在开始TCZ前需要强的松的中位(IQR)期为0.6(0.2-1.4)年。58例在TCZ开始时接受强的松治疗的患者(平均[SD]剂量为30.0 [18.3]mg/天)中，27例(46.6%)患者在开始TCZ治疗后完全减少了糖皮质激素的使用。在TCZ之前，耀斑发生时的平均(SD)强的松剂量为10.8 (12.0)mg/天，用于治疗耀斑的平均(SD)强的松剂量为31.9 (30.0)mg/天。TCZ启动后，耀斑处和耀斑反应时的平均(SD)强的松剂量分别为11.8 (15.8)mg/天和30.4 (25.7)mg/天。最后随访时强的松平均剂量(SD)为5.0 (6.9)mg/day。

安全

在TCZ启动前，29例(48.3%)患者发生59例ae。这59例ae中有52例(88.1%)与糖皮质激素有关。TCZ启动前最常报告的ae是精神并发症(15.0%)、糖代谢障碍(8.3%)和骨质减少(8.3%);表格3.)．启动TCZ后，32例(53.3%)患者发生81例ae，其中36例(44.4%)与糖皮质激素有关，27例(35.9%)与TCZ有关，55例(67.9%)与糖皮质激素或TCZ有关。TCZ启动后最常报告的ae是白内障(6.7%)和肺炎(6.7%)。

TCZ前，6例(10.0%)患者发生8例SAEs，其中7例(87.5%)与糖皮质激素有关。启动TCZ后，6例(10.0%)患者发生9次SAEs，其中3例(33.3%)与TCZ有关，4例(44.4%)与糖皮质激素有关，6例(66.7%)与糖皮质激素或TCZ有关。5例患者(8.3%)因SAE(肺炎、败血症、肠穿孔、严重白细胞减少和过敏反应各1例)而停用TCZ。值得注意的是，报告了2例严重感染(每例1例)耶氏肺孢子菌肺炎(在TCZ之前)和败血症(在TCZ之后)。患者开始TCZ后，报告1例恶性肿瘤(平滑肌肉瘤)和1例憩室炎发作。研究期间无死亡发生。

GCA诊断为PMR症状患者的结局

GCA诊断时有和无PMR症状的患者的基线特征见补充表S1．在32例确诊时出现PMR症状的患者中，24例(75.0%)在TCZ启动前出现≥1次耀斑，11例(34.4%)在TCZ启动后出现≥1次耀斑4)．在TCZ启动前60个总耀斑中有50个(83.3%)报告了PMR症状，在TCZ启动后23个总耀斑中有18个(78.3%)报告了PMR症状。28例诊断时无PMR症状的患者中，19例(67.9%)在TCZ启动前出现≥1次flare, 7例(25.0%)在TCZ启动后出现≥1次flare。42个总照明弹中有7个(16.7%)在TCZ起爆前出现PMR症状，14个总照明弹中有3个(21.4%)在TCZ起爆后出现PMR症状。TCZ与两例PMR症状患者的年发作率显著降低相关(p= 0.003)和无PMR症状(p= 0.030)4)．TCZ的使用也与诊断时PMR患者首次发作时间的显著缩短相关(HR, 0.2;95%置信区间,0.1 - -0.5;p= 0.002)且诊断时无PMR (HR, 0.2;95%置信区间,0.1 - -0.9;p= 0.032;补充图。2)．

GCA诊断时有视觉表现的患者的结果

诊断时有无视觉表现的患者的基线特征见补充表S2．22例诊断时有视觉表现的患者中，15例(68.2%)在TCZ开始前共发生29次显像，4例(18.2%)在TCZ开始后共发生9次显像(表2)5)．在TCZ前，该亚组有9例(40.9%)患者的视力表现≥1次(视力模糊，n= 8;一时性黑蒙,n= 2;复视,n= 1;永久性视力丧失/永恒之塔,n= 1)。在TCZ启动后，2例(9.1%)患者出现≥1次视力障碍(闪黑症、n= 1;视力模糊,n= 2)。

38例诊断时无视觉表现的患者中，28例(73.7%)在TCZ开始前共发生73次显像，14例(36.8%)在TCZ开始后共发生28次显像(表2)5)．在TCZ前，该亚组5例(13.2%)患者有≥1次的视觉表现(视力模糊、n= 4;一时性黑蒙,n= 2;复视,n= 1;永久性视力丧失/永恒之塔,n= 1)。在TCZ启动后，1例(2.6%)患者出现≥1次视觉表现(视力模糊，n= 1)。

在诊断时有视觉表现的患者中，TCZ与年耀斑率的显著降低相关(1.2 [95% CI 0。TCZ前6-2.5]，TCZ后0.4 [95% CI 0.1-1.2];p= 0.021)，诊断时无视觉表现(TCZ前1.5 [95% CI 0.9-2.4]， TCZ后0.6 [95% CI 0.3-1.2];p= 0.003)。对于诊断时有视力表现的患者，TCZ治疗还与首次发作时间显著缩短相关(HR 0.1 [95% CI 0.0-0.4];p= 0.002)且诊断时无视觉表现(HR 0.3 [95% CI 0.1-0.9];p= 0.027;补充图。2)．

这项现实世界数据分析证实了TCZ治疗GCA的有效性和安全性，补充了近期随机临床试验的结果[5，9］．在这一纵向常规-临床-实践队列研究中，TCZ治疗与临床意义上的疾病发作减少相关。IL-6受体阻断治疗也导致糖皮质激素保留，未观察到新的安全信号。此外，我们的研究结果表明，TCZ是一种有效的治疗GCA患者的重要亚人群，包括那些有视觉表现的患者和那些在疾病开始时有PMR症状的患者。此外，我们的结果表明，在TCZ治疗开始后，疾病爆发期间发生gca相关视觉表现的发生率降低。

对整个研究人群的评估表明，患者在TCZ启动后的显像次数明显少于TCZ启动前，显像时间明显长于TCZ启动前。此外，在随访结束时，该队列的强的松平均剂量明显低于TCZ开始时的剂量，几乎一半的患者在开始TCZ后能够完全停用强的松。本分析显示TCZ对现实生活中GCA患者的疗效和糖皮质激素保留效果与GiACTA试验的结果一致[5]，以及之前在其他临床试验中报告的结果[9]及个案研究[10，15，16，17］．在GCA诊断时存在PMR或视觉症状不影响对IL-6阻断治疗的反应。在TCZ启动后，无论基线时是否存在PMR或视觉症状，患者的显像次数较少，显像时间明显更长。

约三分之一的GCA患者报告发病时出现视觉表现[2，3.，18］．其中包括复视、视力模糊、闪黑和失明，这在8 - 20%的患者中发生，主要是由于AION [19，20.，21，22］．对仅接受糖皮质激素治疗的患者的研究报告称，大约5%的患者在疾病复发期间出现视力症状，永久性视力丧失是罕见的[2，3.，23］．然而，迄今为止还没有对接受TCZ的GCA患者的视觉表现进行详细评估。我们的结果显示，当患者只接受糖皮质激素(TCZ开始前)时，gca相关的视觉症状发生在约15%的耀斑期间。相比之下，一旦患者接受IL-6受体阻断治疗，只有约8%的耀斑期间观察到gca相关的视觉表现。此外，在TCZ起爆前的GCA耀斑中发生了2例AION，而在TCZ起爆后未发生AION。值得注意的是，正如糖皮质激素单药治疗所述，有报道称，每2周服用TCZ 162 mg的GCA患者中出现了AION [5］．此外，我们队列中有3例患者报告了在接受TCZ治疗时，与眼缺血有关的短暂视觉症状(例如，闪黑和视力模糊)。因此，即使在TCZ治疗期间，临床医生也应保持警惕并监测GCA患者的眼科并发症。

目前尚不清楚TCZ对PMR的控制是否与其他类型的GCA临床表现有差异。为了解决这个问题，我们分析了TCZ启动前后带有PMR症状的耀斑的发生情况。尽管引入TCZ后，发病≥1次的患者比例和发病总数均有所下降，但在TCZ治疗前和治疗后，分别有55.9%和56.8%的耀斑出现PMR症状。因此，尽管IL-6抑制在治疗伴有PMR症状的GCA患者中是有效的，但它似乎并不能特别防止疾病复发期间PMR症状的发生。

TCZ启动前后发生ae的患者比例相近，分别为48.3%和53.3%。此外，同样比例的患者(10.0%)在TCZ治疗前和治疗中发生SAEs。正如预期的那样，许多这种不良事件被归因于糖皮质激素，已知糖皮质激素在绝大多数GCA患者中会引起毒性[6，7，8，24］．与在GiACTA试验中观察到的结果相似[5]，只有少数患者(8.3%)因AE需要停用TCZ。本分析中TCZ的安全性指标与所有已批准的TCZ适应症中观察到的长期安全性指标一致[25］．

这项研究有几个显著的优点。首先，该研究的观察性质提供了患者预后的真实数据。与设计相关的另一个优点是，每个患者都作为他或她自己的对照，因为所有患者在TCZ启动前后都进行了纵向评估。最后，本研究首次分析了在GCA诊断时出现视觉表现或PMR症状的亚组患者对实际使用TCZ的反应，以及在TCZ治疗前后随访期间对视觉表现和PMR症状的详细评估。本研究也有一定的局限性。由于这是对真实世界数据的回顾性评估，在常规临床实践中，缺失的信息和使用药物的个体差异可能会带来一些偏见。与单独强的松减量方案相关的数据文献不完整，使得累积强的松剂量(GCA中的一个关键结果指标)的计算不准确，因此无法进行分析。考虑到GCA治疗中使用的强的松减量时间延长，以及可能不仅发生在临床就诊期间，而且在就诊之间频繁发生的剂量调整，这种限制不足为奇。此外，TCZ对疾病复发的一些影响可能与所谓的GCA随时间推移复发频率降低的趋势有关。然而，考虑到TCZ使用前后照明弹数量和时间的显著差异，这似乎不太可能。 Finally, given that the comparator population (i.e., pre-TCZ period) was enriched with flaring participants by virtue of the fact that the TCZ treatment decision was driven in most cases by disease flare, the reported reduction in flares could have been overestimated (violation of the self-controlled case series assumption). Despite these limitations, our present findings are consistent with, complement, and expand on the results from controlled clinical trials investigating the efficacy of TCZ in patients with GCA [5，9］．

在现实环境中，TCZ作为SC或IV制剂使用可改善GCA患者的临床结果，包括那些诊断时有视觉表现或PMR症状的患者，其表现为耀斑发生率降低，耀斑发生时间延长，强的松的使用大幅减少。TCZ减少了新的gca相关视觉表现的发生，在TCZ启动后没有发生新的AION或永久性视力丧失病例。AEs和SAEs的发生率，主要归因于糖皮质激素，在TCZ前后是相当的。这些发现支持了此前报道的TCZ在GCA患者中的有效性和安全性，并证实了TCZ是GCA患者(包括有PMR症状和/或视觉表现的患者)的有效的类固醇保留治疗选择。

合格的研究人员可以通过临床研究数据请求平台(http://www.vivli.org/)．罗氏合格研究标准的更多细节可在此查看:https://vivli.org/members/ourmembers/．有关罗氏临床信息共享全球政策以及如何请求访问相关临床研究文件的更多细节，请参见这里:https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm．

AE:

不良事件

永恒之塔:

前缺血性视神经病变

CRAO:

视网膜中央动脉闭塞

c反应蛋白:

c反应蛋白

ESR:

红细胞沉降率

GCA:

巨细胞动脉炎

人力资源:

风险比

il - 6:

白介素- 6

差:

四分位范围

四:

静脉注射

PMR:

风湿性多肌痛

SAE:

严重不良事件

SC:

皮下

TCZ:

托珠单抗

对第三方写作辅助的支持，由Health Interactions, Inc.的Ellen Mercado博士提供，由Genentech, Inc.提供。

本研究由基因泰克公司资助。

作者和联系

1. 马萨诸塞州总医院风湿病科，哈佛医学院，55水果街，马萨诸塞州波士顿，02114-2696，美国

   塞巴斯蒂安·尤尼佐尼和约翰·h·斯通

2. 约翰霍普金斯大学医学院威尔默眼科研究所，巴尔的摩，马里兰州，美国

   蒂莫西·j·McCulley

3. 美国纽约特殊外科医院医学系

   罗伯特Spiera

4. Genentech, Inc.，南旧金山，加利福尼亚州，美国

   裴景兰，Paris N. Sidiropoulos, Jennie H. Best & Christine Birchwood

5. 珠穆朗玛峰临床研究，Markham, ON，加拿大

   安德烈巴甫洛夫

贡献

SU和JS收集数据。所有作者都对患者资料进行了分析和解释。所有作者审阅并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到塞巴斯蒂安Unizony．

伦理批准和同意参与

该研究获得了合作伙伴人类研究委员会机构审查委员会(IRB;协议# 2017P001636)，并根据《赫尔辛基宣言》进行。在分析之前，从电子病历中提取的所有数据都被去识别。根据我们的机构IRB指南，这项回顾性研究不需要知情同意。

同意出版

不适用

相互竞争的利益

南加州大学获得了基因泰克公司的研究资助。TM从Genentech获得了咨询费。RS获得了罗氏和基因泰克的研究资金。JP、PNS和JB是Genentech的员工。CB是基因泰克的前雇员。美联社是基因泰克的顾问。JHS是罗氏的顾问，并获得了罗氏的研究资助。

出版商的注意

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