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依那西普在JIA的长期安全性和有效性:来自机车注册者18年的经验

摘要

背景

目前,依那西普是治疗幼年特发性关节炎(JIA)最常用的生物制剂。患有JIA的儿童和青少年通常会长期使用依那西普治疗,有时甚至会持续到成年。该分析的目的是确定依那西普与biologic-naïve队列相比的长期安全性,并利用来自德国生物制剂注册(BiKeR)的数据评估持续接触依那西普的长期治疗反应。

方法

从2001年1月到2019年3月,BiKeR注册中心记录了新接触依那西普的JIA患者,并分析了基线特征、有效性和安全性参数。根据10关节青少年关节炎疾病活性评分(JADAS10)、jadas定义的最小疾病活性和缓解、ja -美国风湿病学会(ACR)改善标准和ACR不活跃疾病定义来评估治疗效果。安全性评估基于不良事件(AE)报告。

结果

共有2725名诊断为JIA的依那西普新用户注册。其中,95.8%的人接受依那西普作为一线生物制剂,31.5%的人接受依那西普作为无伴甲氨蝶呤的单药治疗。经过9年的持续治疗,68.1%的患者出现轻微的疾病活动性,43.1%的jadas定义的药物缓解,36.6%的acr不活跃的疾病。JIA-ACR30/50/70/90治疗9年后有效率仍为82/79/71/54%。总体而言,依那西普观察到2053个AEs (34.3/100PY),包括226个严重的AEs (SAE, 3.8/100PY),相比之下,1345个AEs [35.6/100PY;p= 0.3] 52个SAEs (1.4/100PY;p= 0.0001)。依那西普和biologic-naïve患者的暴露调整率分别为0.9/100PY和0.2/100PY (p= 0.0001)对严重感染,0.4/100PY和0.1/100PY (p= 0.01), 0.3/100PY和0.03/100PY (p= 0.015),以及1.9/100PY和1.4/100PY (p= 0.09)治疗葡萄膜炎。依那西普组和biologic-naïve组分别记录了3例和2例恶性肿瘤,以及3例和1例死亡。

结论

没有观察到新的安全信号,特别是除了炎症性肠病以外,恶性肿瘤或自身免疫疾病的风险没有增加。然而,SAEs和严重感染虽然不常见,但依那西普比biologic-naïve患者更常报告。此外,依那西普在长达9年的持续治疗中显示了长期的临床效益。

背景

幼年特发性关节炎(JIA)的治疗是儿科风湿病学的主要挑战。目前有多种治疗方案可供选择。甲氨蝶呤是最常用的常规疾病治疗抗风湿药物(DMARD)。在生物制剂领域,肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)依那西普(etanercept)是2001年批准的第一个用于JIA的药物,目前是JIA患者首选的一线生物制剂[1].依那西普已被批准用于2岁以上儿童的多关节JIA,以及用于12岁以上患者的银屑病关节炎(PsA)和附鼻炎相关关节炎(ERA)。对于全身性JIA或持续性少聚关节炎,依那西普未获批准,因此在这些情况下使用依那西普大多留给有难治性疾病的儿童[2].从2001年至今,依那西普在JIA患者中的应用越来越多,提高了人们对罕见严重不良事件的认识,如恶性肿瘤和自身免疫性疾病,包括但不限于葡萄膜炎、炎症性肠病和脱髓鞘疾病[3.45].此外,依那西普治疗JIA患者可能需要多年,有时甚至需要到成年。然而,关于其长期安全性和有效性的知识是有限的。

德国儿科风湿病生物制剂注册(BiKeR)是JIA生物制剂使用方面最大的国家注册之一。经过18年的研究,积累了大量依那西治疗的JIA患者的数据。我们对BiKeR注册表进行了系统回顾,以评估依那西普在JIA中的长期安全性和有效性。biologic-naïve队列被用作长期安全性分析的比较器。

方法

自2001年以来,德国机车注册中心一直在记录用生物制剂治疗JIA的情况,并在以前的报告中得到了广泛的描述[67].它得到了杜塞尔多夫的Nordrhein医生委员会伦理委员会的批准。BiKeR注册在欧洲药物流行病学和药物警戒中心网络(ENCePP [8])。获得患者和父母的书面同意,并在患者成年后重复。对每一个开始生物治疗并属于ilar定义的七个JIA类别的JIA患者收集匿名数据[9,由报告的医生确定。记录给药剂量和给药频率。在基线、3个月和6个月后随访以及此后每6个月对患者的疗效和不良事件(ae)发生情况进行评估。停止治疗后,每6个月对患者进行一次随访,并要求报告任何AE,对过渡到成人护理的患者进行JuMBO登记处的随访[10].在2001年1月至2019年3月期间新开始使用依那西普治疗的注册患者中,如果他们在基线时和至少在3个月随访时进行了评估,无论诊断如何,都被纳入研究。对2019年4月之前收到的所有随访表格进行了评估。停止依那西普治疗的原因也有记录。原因有很多。在2005年至2011年期间,招募了刚开始甲氨蝶呤治疗且从未接受过生物制剂的JIA患者,直到纳入1500名患者,并作为长期安全性分析的对照组。

评估的有效性

有效性参数定义如下。jia -美国风湿病学会(ACR)改进标准和青少年关节炎活动评分(JADAS)的计算方法如前所述[1112].ja - acr核心设置参数包括(i)医生在10厘米视觉模拟量表(VAS)上对疾病活动性的整体评估(PhysVAS);(ii)在10cm VAS上的家长/患者整体幸福感评估(PatVAS);(iii)儿童健康评估问卷;(iv)有活动性关节炎的关节数量,定义为是否有肿胀,如果没有肿胀,则为活动受限并伴有疼痛、压痛或两者兼有;(v)活动范围有限的关节数量;(vi)红细胞沉降率(ESR)。根据Wallace等人的定义,acr不活跃的疾病被使用。[13],要求无活动性葡萄膜炎或关节炎,无发热、皮疹、脾肿大、浆膜炎、广泛性淋巴结病或ESR/ c反应蛋白(CRP)升高,最好的PhysVAS,且晨僵持续时间≤15分钟。选择JADAS10,除了考虑PatVAS、PhysVAS和ESR或CRP之外,最多考虑10个活动关节,所有的权重都是相等的。根据Consolaro等的定义计算JADAS10≤3.8和JADAS10≤1的jadasas - minimum disease activity (MDA)和JADAS10缓解率。[14].对于每个时间点,考虑所有完整数据集的患者。来自因缓解而停止依那西普治疗的患者的数据也在治疗停药后进行了疾病活动性分析,并测定了JADAS-MDA和jadas缓解非生物制剂的比率。

安全分析

基于整个治疗期间所有患者的声发射报告分析了安全性。不良事件和严重不良事件的定义是根据国际人用药物技术要求协调理事会(ICH) E6第1.2条。[15].以95%置信区间(CI)计算每100例患者年(PY)暴露调整AE率。如果患者在声发射发生时或在声发射发生前90天内接受了依那西普治疗,则AE和AE可归因于依那西普治疗,无论是否可能与甲氨蝶呤联合治疗。此外,还对接受过治疗的人群中的恶性肿瘤、怀孕和死亡进行了分析。

统计分析

对于基线特征的比较,使用卡方、Fisher精确值或Mann-WhitneyU根据数据分布,使用测试。使用未配对的方法比较每个有效性参数与基线相比的平均变化t测试。利用风险比(RRs)和Wald检验分析声发射率的差异。一个p< 0.05为差异有统计学意义。使用IBM SPSS统计版本23 (IBM公司,Armonk, NY, USA)和SAS 9.3 (SAS研究所,Cary, NC, USA)进行分析。

结果

研究人群

在2001年至2019年首次开始接受依那西普治疗的JIA患者中,有2725人符合分析条件。依那西普平均剂量为0.79±0.21/kg/周。56.9%的患者每周给药一次,43.1%的患者每周给药两次。总体而言,在德国,大多数依那西哌治疗的患者被诊断为(类风湿因子(RF)阴性)多关节炎、扩散性少聚关节炎或ERA,尽管队列亚型分布多年来变化很大(图。1).依那西普治疗的rf -阴性多关节炎和ERA患者的比例随着时间的推移而增加(2001年分别为23.5和9.8%,2018年分别为37.2%和22.1%),而全身JIA或rf -阳性多关节炎患者的比例则下降(2001年分别为20.4%和19.4%,2018年分别为0.9和8.0%)。比较队列1517例JIA biologic-naïve患者开始服用甲氨蝶呤,在亚型分布上与依那西普队列显著不同(表1).两组间发病年龄具有可比性,而依那西普组的基线年龄显著高于对照组(12.1±4.4岁vs 9.8±4.8岁;p< 0.0001;表格1).基线时的疾病持续时间,从症状出现到队列定义治疗开始计算,依那西普队列的疾病持续时间也显著高于对照组(4.1±3.7年vs 2.1±2.8年;p< 0.0001)。然而,随着时间的推移,依那西普开始治疗时的平均疾病持续时间显著缩短(从2001年的6.0±3.9年降至2018年的3.3±3.1年;p= 0.0001;补充图年代1a).在基线时,86.5%的依那西普患者接受过甲氨蝶呤预处理,而只有4.2%预先接触过其他生物制剂。biologic-naïve组在基线时与全身类固醇联合治疗的频率更高(91.9 vs 35.7%;p= 0.0001;表格1).基线时的所有疾病活度参数,除平均ESR水平外,依那西普组显著高于对照组。然而,依那西普开始治疗时的平均JADAS10数年显著下降(从2001年的20.6±7.8下降到2018年的10.7±5.8;p= 0.003;补充图年代1b)。

图1
图1

依那西普队列中每招募年的亚型分布。sJIA:全身性青少年特发性关节炎;rf -阴性PA,类风湿因子阴性多发性关节炎;RF-pos PA:类风湿因子阳性多发性关节炎;poJIA持久oligoarthritis;eoJIA oligoarthritis扩展;时代,enthesitis-related关节炎;PsA,银屑病性关节炎;非甲类,未分类的幼年特发性关节炎

表1基线特征

有效性

依那西普治疗后,平均JADAS10由基线时的15.3±7.5下降至5.6±5.7 (p3个月后< 0.0001)和4.1±5.3 (p< 0.0001)。2).与早期入组的患者相比,近年入组的患者在服用依那西普12个月后JADAS10较低,尽管差异没有达到显著性(2018年为2.3±2.0,2001年为6.9±7.2;p= 0.0637;补充图年代1b)。

图2
图2

JADAS10作为疗效测量随时间变化的平均值。依那西普治疗期间JIA患者的平均10关节青少年关节炎疾病活动评分(JADAS10)***p< 0.001

jadas定义的最小疾病活性(MDA;依那西普患者第3、12、24个月的JADAS≤3.8)分别为844例(45.9%)、990例(58.6%)、734例(61.8%),5、7、9年后分别为252例(63.0%)、120例(63.8%)、49例(68.1%)。315例(17.2%)、591例(35.0%)、449例(37.8%)患者在3、12、24个月达到JADAS缓解(JADAS≤1),5、7、9年后175例(43.8%)、76例(40.4%)、31例(43.1%)患者达到JADAS缓解(JADAS≤1)。3.).多年来,在接受依那西普治疗12个月后,达到JADAS-MDA和jadas缓解的患者比例分别从2001年的43.1和20.9%增加到2018年的72.8和45.6%(补充图S1c)。

图3
图3

治疗效果随时间的变化。根据Wallace等人的研究,青少年疾病活动度评分(JADAS)10-最小疾病活动度(JADAS10≤3.8)和JADAS10-缓解(JADAS10≤1)的比率以及达到无活动度疾病的患者比率[13]接受依那西普治疗

根据Wallace等人的研究,acr不活跃的疾病[13第3、12、24个月,依那西普患者达到了166例(25.0%)、248例(42.8%)、180例(46.3%);第5、7、9个月,依那西普患者达到了84例(46.9%)、43例(48.9%)、15例(36.6%)。3.).根据JIA-ACR30/50/70/90标准,74/64/45/24%的患者在第3个月达到改善,81/75/61/42%的患者在第12个月达到改善,82/76/64/46%的患者在第24个月达到改善(图4)。4).依那西普治疗5年后JIA-ACR30/50/70/90有效率为84/80/68/53%,7年后有效率为82/79/69/57%,9年后有效率为82/79/71/54%。

图4
图4

随时间变化的ACR改善率。根据美国风湿病学会(ACR)标准,依那西普治疗过程中疾病活动性参数的改善率

有效性参数JADAS-MDA、jadas缓解和acr不活跃疾病也在意向治疗(ITT)分析中进行了评估,因缓解而停止治疗的患者被视为有反应,因其他原因停止治疗的患者被视为无反应。在本分析中,40.2、41.2和33.8%的患者在第3、12和24个月达到了JADAS-MDA,在第5、7和9个月达到了21.3、19.7和19.0%。在第3、12和24个月时,15.1、25.6和23.9%的患者达到了jadas缓解,在第5、7和9个月时达到了19.7、19.1和18.7%。在第3、12和24个月时,18.8%、27.0和25.0%的患者达到acr不活跃的疾病,在第5、7和9个月后,为19.6%、19.2和18.8%。

停用生物制剂和缓解率

在18年的观察中,1655例(60.7%)患者停用了依那西普。停止服务的收费及原因详列于下表2.最常见的停药原因是缓解(23.9%),其次是无效(21.8%)和不耐受(7.1%)。在652名因缓解而停药的患者中,521名患者在依那西普停药一年后有可用数据。在第一年,126例(24%)患者复发,395例(76%)患者仍未使用依那西普或其他生物制剂。其中,214例(54%)患者至少维持JADAS-MDA, 121例(31%)患者维持jadas缓解的非生物制剂(补充图S2).依那西普停药5年后,105例患者仍未使用依那西普或其他生物制剂,其中27例(26%)患者至少维持JADAS-MDA, 11例(11%)患者维持jadas -缓解非生物制剂。

表2费率和停止的原因

安全

在5988个患者年的依那西普暴露期间,共有2053例ae报告到注册中心(表3.).依那西普(34.3/100PY)和biologic-naïve患者(35.6/100PY;p= 0.3)。依那西普组中严重的ae明显更频繁(3.8 vs 1.4/100PY;p= 0.0001)。依那西普组严重感染的发生率显著高于对照组(0.9 vs 0.2/100PY;p= 0.0001),而中性粒细胞减少率在两个队列中具有可比性(0.07 vs 0.05/100PY;p= 0.8)。所有报告的机会性感染,除了一例潜伏性结核,是带状疱疹病毒的复活,并且在依那西普治疗下观察到更多(0.4 vs 0.1/100PY;p= 0.01)。该病例在Quantiferon Gold试验中呈阳性,没有任何临床症状或胸片变化,并记录为一名服用甲氨蝶呤和以前服用依那西普的患者。

表3安全评估:不良事件(AE)报告

炎症性肠病(IBD)在依那西普患者中发生的频率明显更高(0.3 vs 0.03/100PY;p= 0.015)。19例患者在服用依那西普后发生IBD(14例女性,3例HLA-B27阳性)。其中,6例患者被诊断为rf -阴性多关节炎,6例为延伸性多关节炎,4例为ERA(其中3例为男性,2例为HLA-B27阳性),1例为rf -阳性多关节炎、PsA和全身性JIA。两人患上了骶髂炎,一人患上了虹膜环炎,一人患上了α -1-抗胰蛋白酶缺乏症。关节炎发病平均年龄为6.8±4.3岁,IBD发病平均年龄为13.7±2.7岁。患者在持续接受依那西普治疗2.3±1.9年后发生IBD。所有19例患者均接受MTX预处理。银屑病发病率(0.07 vs 0.003/100PY;p= 0.4)和葡萄膜炎加重/新发葡萄膜炎(1.9 vs 1.4/100PY;p= 0.09)在两个分析队列之间没有显著差异。依那西普组有一名患者出现脱髓鞘,biologic-naïve对照组无一例患者出现脱髓鞘。该病变是脑室周围白质的轻微改变,偶然在一名无症状患者身上发现,此前已有报道[7].其他报道的免疫介导事件是过敏性紫癜、白细胞破片性皮肤血管炎和狼疮样综合征各1例。三名患者均接受依那西普治疗。

在依那西普队列中记录了15例自杀意图或意念、自杀企图或抑郁的报告。rf阴性多关节患者6例,rf阳性多关节患者1例,延伸性少关节患者2例,持续性少关节患者1例,ERA患者2例,PsA患者3例。总之,依那西普组自杀意图/抑郁的发生率明显高于biologic-naïve组(0.25 vs 0.05/100PY;p= 0.04)。

在妊娠时接受依那西普治疗的患者发生了三次妊娠。一名17岁的患者在没有并发症的妊娠后,使用依那西普和甲氨蝶呤治疗,足月分娩了一名健康的3360克男婴。当她怀孕6周时被诊断出怀孕时,治疗被中断。这孩子在两个月大时发育正常。一名18岁的患者生下一名健康男婴,其体重和孕龄未被记录的医生报告。在6个月大的时候,孩子表现出正常的生长发育。第三例患者在妊娠12周时决定人工流产。此外,一名18岁的患者在停止服用依那西普两年后,在妊娠12周后流产。她已经接受了每周50毫克的依那西普治疗超过9个月。患者从怀孕前20个月到怀孕8周每天服用羟氯喹300 mg。 No pregnancy was recorded in the biologic-naïve cohort.

在诊断时,服用依那西普的患者中有3例恶性肿瘤(0.05/100PY)。1例18岁男性患者发生非家族性甲状腺癌。报告2例男性患者中何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤各1例。另外5例过去曾接触过依那西普的患者被报告为恶性肿瘤:2例为淋巴增生性疾病,1例为间变性室管膜瘤、卵黄囊癌和宫颈发育不良。所有的病人康复。在使用甲氨蝶呤的biologic-naïve队列中,记录了2例急性淋巴白血病(ALL) (0.05/100PY)。一个病人痊愈;第二个死亡。所有恶性肿瘤病例以前均有报道[16].

在所有接受过依那西普治疗的患者中,有5人死亡,其中3人死于药物暴露。两例死亡发生在青春期,三例发生在成年期。1例全身性JIA患者在接受依那西普治疗时因感染性休克死亡,该患者多年前曾接受环磷酰胺和氯霉素预处理。第二例系统性JIA患者在停用依那西普无效一年后死于巨噬细胞激活综合征(MAS)引起的心衰。这两起死亡都发生在16岁时,以前曾有过报告[17].在3例成年期死亡病例中,1例发生在自愿停用依那西普8周后,22岁的患者因心肌炎伴心律失常而死亡。第二名患者在停用依那西普7年后自杀身亡,年仅22岁。第三名患者在服用依那西普13年后死于脓毒性尿路感染引起的假性膜性小肠结肠炎,并伴有肾衰竭和全血细胞减少。这些事件被认为与依那西普治疗无关。在biologic-naïve组中,报告了一例死亡。一名服用甲氨蝶呤的13岁女性患者死于ALL。

讨论

目前的注册研究代表了最大的依那西普治疗的JIA患者队列研究。据我们所知,这是第一份关于依那西普的安全性和有效性的报告,包括所有JIA类别,并随访患者长达9年的连续治疗。

治疗三个月后,观察到所有分析的疗效参数较基线有显著改善。根据以往研究的观察,这些改善在长达9年的持续药物使用期间保持不变[181920.].与早期招募的患者(2001-2003年)相比,近年招募的患者(2016-2018年)在治疗一年后有更高的JADAS-MDA和jadas缓解反应。这可能反映了前者在治疗开始时疾病持续时间较短,疾病活动性较低,支持了文献中越来越多的证据表明,由于建议的机会窗口,早期积极治疗具有积极的预后效果[21].

在评估持续治疗患者疾病活动性的观察分析之后,我们对ITT人群进行了有效性分析。在这项分析中,达到jadas缓解或acr不活跃疾病的患者比例随着时间的推移保持稳定,而出现JADAS-MDA的患者比例随着时间的推移而下降。然而,这是一种保守的评估,因为它假设所有失去随访的患者效果很差,而只有28.9%的患者因无效或不耐受而停药。值得注意的是,三分之一因缓解而停药的患者在依那西普停药一年后仍处于非生物制剂的临床缓解期。

不良事件发生率低,长期持续接触依那西普未出现新的安全信号。SAE和严重感染的发生率高于biologic-naïve例患者,但两组均较低。通过这些数据的解释,应该考虑到,根据JIA治疗建议,启动依那西普的患者大多是那些对≥1个常规DMARD治疗无效或反应不充分的患者,因此,是难治性JIA患者。他们的疾病持续时间较长,疾病活动性较强,之前接受过更多的治疗,因此这些因素中的一个或多个可能是导致严重感染率较高的原因。事实上,正如Beukelman等人所描述的。22],假设在JIA患者中,基础疾病过程本身,独立于治疗,可能增加严重感染的风险。三分之二的依那西普队列研究记录了与甲氨喋呤的合用,这可能也是一个影响因素,因为先前的研究表明,与单一治疗相比,依那西普-甲氨喋呤联合治疗的患者严重感染的发生率更高[3.].在这里分析的依那西普队列中,严重感染率与其他长期注册研究报告的感染率相似[1920.],但低于长期对照临床试验的描述[1823].而其他研究也发现,依那西普的严重感染率更高[3.24],其他人则描述了与非生物疗法相当的治疗率。一项大型研究比较了来自2713名TNFi新用户的医疗补助数据,发现TNFi和甲氨蝶呤治疗之间住院感染率没有显著差异[25].在我们的研究中,带状疱疹再激活是唯一报告的机会性感染,而且依那西普比biologic-naïve使用甲氨蝶呤的患者更常观察到带状疱疹再激活,与其他组的描述相似[2324].

依那西普的新发IBD发生率高于biologic-naïve患者,这与之前的研究结果一致[26].由于依那西普被证明对克罗恩病无效,ibd相关关节炎患者在接受依那西普治疗后更有可能出现胃肠道表现[27].其他自身免疫性疾病的发病率,主要是牛皮癣和葡萄膜炎,在两组中具有可比性。只有一例疑似脱髓鞘病例报告到我们的登记处与依那西普接触。在大型跨国Pharmachild/PRINTO药物警戒研究的数据中,脱髓鞘也是一种罕见事件[28].

先前的研究表明,JIA患者发生恶性肿瘤的风险可能增加[4].在我们的研究中,用依那西普治疗与较高的恶性肿瘤发生率无关。斯堪的纳维亚的一项注册研究也报告了类似的结果[5],以及在Pharmachild注册中心[28].

这里提供的结果的解释可能受到伴随注册研究的经典局限性的影响,如缺乏盲法、缺乏随机化,以及对于长期疗效分析,缺乏内部比较器。就疗效而言,两组之间的比较分析是不可行的,因为该研究本身是一项注册分析而不是一项随机对照临床试验。此外,大多数依那西普患者已经接受了甲氨蝶呤治疗,按照JIA治疗建议,如果需要切换或升级治疗,则对甲氨蝶呤没有反应或反应不足。此外,在三分之二的依那西普患者中,甲氨蝶呤并没有停药,而是加了依那西普。同样,biologic-naïve组作为长期安全性评估的比较器,在基线时与依那西普组存在显著差异。这是由于后者是难治性和活动性较强的疾病,而前者刚刚开始使用甲氨蝶呤作为一线DMARD治疗。

然而,登记研究仍然非常重要,因为它们反映常规护理,并允许在完整的患者谱系和现实环境中调查安全性和有效性。不同的是,随机临床试验(rct)的决定可能受到方案和纳入/排除标准的影响,所选患者的研究人群基本同质,例如排除确定的亚型、共病或伴随药物。此外,在目前的分析中,患者数量多,研究周期长,可以检测到罕见的不良事件和长期暴露的不良事件。

结论

而依那西普治疗下除IBD外的恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率未见增加,而甲氨蝶呤治疗的biologic-naïve例患者的SAE和严重感染率较低,说明后者的耐受性较高。此外,长期依那西普治疗在这一大队列JIA患者中显示了持续的疗效。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

ACR:

美国风湿病学会

AE:

不良事件

全部:

急性淋巴白血病

自行车:

儿科风湿病注册的生物制剂

CHAQ:

儿童健康评估问卷

置信区间:

置信区间

c反应蛋白:

c反应蛋白

DMARD:

疾病修饰风湿性关节炎药物

ENCePP:

欧洲药物流行病学和药物警戒中心网络

时代:

Enthesitis-related关节炎

ESR:

红细胞沉降率

HLA:

人类白细胞抗原

炎症性肠病:

炎症性肠病

我:

国际人用药品技术要求协调理事会

IL:

白介素

ILAR:

国际风湿病学会联盟

杰达:

青少年疾病活动评分

JADAS10:

10关节青少年疾病活动度评分

贾:

青少年特发性关节炎

JIA-ACR:

美国风湿病学会JIA改进标准

JRA:

幼年型类风湿性关节炎

巨型:

幼年关节炎-甲氨蝶呤-生物制剂的长期观察

MAS:

巨噬细胞活化综合征

MDA:

最小的疾病活动

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

PatVAS:

家长/患者在10cm VAS上的整体幸福感评估

PhysVAS:

医生在10cm VAS上对疾病活动性的整体评估

PRINTO:

儿科风湿病国际试验组织

PsA值:

银屑病关节炎

PY:

白细胞数量

相关的:

随机临床试验

射频:

类风湿因子

RR:

风险率

SAE:

严重不良事件

SD:

标准偏差

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

TNFi:

肿瘤坏死因子抑制剂

血管:

视觉模拟评分

参考文献

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确认

作者感谢Rainer Berendes, Michael Borte, Gundula Böschow, Normi Brück, Dennis Conzelmann, Wolfgang Emminger, Maria Fasshauer, Isa Feddersen, Dirk Föll, Hermann Girschick, Johannes-Peter Haas, Daniel Haselbusch, Christian Huemer, Markus Hufnagel, Tilmann Kallinich, Martin Kirschstein, Rolf Michael Küster, Hartwig Lehmann, Eggert Lilienthal, Kristina Linnemann, Thomas Lutz, Veronica nam, Nils Onken, Prasad Thomas Oommen, Martina Prelog, Jürgen Quietzsch, Christoph Rietschel,Betina Rogalski, Peggy Rühmer, Michaela Sailer-Höck, Klaus Tenbrock, Angelika Thon, Olaf Zimmermann,特别感谢所有参与登记的患者和他们的家人。

资金

德国辉瑞公司(Pfizer)提供无限制赠款支持机车人注册;Abbvie、德国;默沙东公司、德国;和罗氏公司,德国。研究设计、数据收集、分析、数据解释、稿件撰写和本文的发表不受研究发起人的影响,由作者全权负责。

作者信息

作者和联系

作者

贡献

所有作者都为数据的获取做出了重大贡献。AG、GH和AK对数据进行了分析和解释。所有作者都同意出版最终版本的手稿。

相应的作者

对应到会Armaroli

道德声明

伦理批准和同意参与

德国机车人登记处由杜塞尔多夫的Aerztekammer Nordrhein负责的独立伦理委员会批准。获得患者及其父母/法定监护人的书面知情同意,并在患者成年后重复。仅收集匿名数据。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

正义与发展党从Sobi和山德士获得了国会旅费,以及Celgene的顾问委员会酬金。FD曾获得辉瑞、艾伯维和诺华的讲座酬金。AH获得了诺华、楚凯-罗氏和Sobi的顾问委员会酬金。KM获得了来自艾伯维、GSK、Biermann、Medac和赛诺菲的酬金。IF披露了诺华、健酶、拜耳、礼来、辉瑞、艾伯维和赛诺菲的顾问委员会参与情况。JKD获得了诺华和索比的顾问/演讲费,以及索比和诺华的药品和赠款支持。FWH获得了来自辉瑞、艾伯维、诺华、索比和罗氏的演讲荣誉。GH获得了艾伯维、辉瑞、诺华和罗氏/Chugai的研究基金、顾问委员会成员资格和荣誉费。其他作者声明没有竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

卡塔尔世界杯常规比赛时间施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

补充信息

补充文件1:补充图S1。

依那西普队列每招募年的疾病持续时间和活动。(a)依那西普治疗开始时的疾病持续时间。(b)在基线和每招募年接受依那西普治疗12个月后的平均10关节青少年关节炎疾病活动评分(JADAS10)。(c)患者在每招募年使用依那西普后的第12个月达到jadas最小疾病活动度(MDA)和jadas缓解。***p< 0.001, * *p< 0.01。

附加文件2:补充图S2。

依那西普停药后8年随访期间临床缓解。在达到稳定的临床缓解后停用依那西普的患者中jadas -最小疾病活度(MDA)和jadas缓解非生物制剂的比率

权利和权限

开放获取本文遵循创作共用署名4.0国际许可协议(Creative Commons Attribution 4.0 International License),该协议允许在任何媒体或格式中使用、分享、改编、分发和复制,只要您给予原作者和来源适当的署名,提供创作共用许可协议的链接,并说明是否有更改。本文中的图片或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可中,除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料不包含在文章的创作共用许可中,并且您的预期用途不被法律法规允许或超出了允许的用途,您将需要直接从版权所有者那里获得许可。欲查看此许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.创作共用公共领域奉献放弃书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信用额度中另有说明。

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G.阿马洛里,A.克莱因,G.甘瑟。et al。依那西普在JIA的长期安全性和有效性:来自机车注册者18年的经验。关节炎Res其他22258(2020)。https://doi.org/10.1186/s13075-020-02326-5

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关键字

  • 青少年特发性关节炎
  • 贾治疗
  • 道,
  • 肿瘤坏死因子抑制剂
  • 生物制品注册表
  • 药物监测