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白介素-32在系统性硬化症中的作用，可能是肺动脉高压的一种新的生物标志物

2022卡塔尔世界杯附加赛赛程体积22文章编号:127（2020）引用这篇文章

摘要

背景

肺动脉高压(PAH)是系统性硬化症(SSc)的严重并发症，与肺血管阻力的进行性升高和随后的右心衰和死亡有关。由于症状不明确，多环芳烃的诊断往往延迟。在此基础上，改进现有的诊断方法，制定新的评估疑似多环芳烃患者的策略具有重要的价值。白细胞介素-32 (IL-32)是一种在受损血管细胞中表达的促炎细胞因子，本研究旨在评估该细胞因子是否可能成为SSc中PAH的一种新的生物标志物。

方法

采用酶联免疫吸附法(ELISA)和免疫组化法(IHC)检测18例SSc-PAH患者、21例SSc无PAH患者、15例特发性PAH患者和14例健康对照(hc)患者血清和皮肤样品中IL-32的表达。通过受试者工作特征(ROC)曲线评估IL-32在诊断PAH患者中的截断值。此外，在SSc患者中，IL-32血清水平与右心导管(RHC)测定的平均肺动脉压(mPAP)和超声心动图测定的收缩压(sPAP)之间进行了相关性分析。此外，皮肤IL-32+细胞数量与改良Rodnan皮肤评分(mRSS)相关。

结果

在SSc-PAH患者中，血清IL-32水平明显高于无PAH的SSc患者和iPAH患者。ROC曲线分析显示，血清IL-32水平高于11.12 pg/ml可预测PAH(敏感性= 90%，特异性= 100%)。此外，SSc患者血清IL-32水平与mPAP和sPAP均相关。在SSc-PAH患者皮肤中，与无PAH的SSc患者皮肤相比，IL-32+细胞数量明显增加，与mRSS相关。

结论

我们的研究表明，血清中IL-32的测定可能是评估SSc患者中PAH存在的一种有前途的方法，与未来的纵向研究一起，可以帮助增加对这些生物标志物如何反映SSc期间的血管变化和炎症过程的理解。

背景

系统性硬化症(SSc)是一种全身性自身免疫性疾病，其特征为皮肤和内脏器官的微血管损伤和进行性纤维化表现[1，2，3.，4]，分为两个不同的亚组，显示不同的临床模式和结果:局限性皮肤(lcSSc)和弥漫性皮肤(dcSSc)。心肺受累是这些病人发病和死亡的最常见原因[5］．根据肺动脉高压(PAH)的最新临床分类，在这些患者中，肺动脉高压可发生于纯血管累及(世卫组织第1组)、继发于sc -间质性肺病(世卫组织第2组)和继发于心脏累及(世卫组织第3组)[6］．孤立性多环芳烃(无肺纤维化)是SSc较严重的并发症之一，死亡率非常高，[7］．据报道，sc - pah患者的1年生存率在50%到81%之间[8]，与iPAH相比，死亡风险增加约3倍[9］．因此，早期诊断是必要的，因为当右心功能障碍的症状已经出现时，较晚的转诊给心脏科医生预示着较差的生存率[10，11］．然而，早期和准确诊断多环芳烃是一项临床挑战，需要右心导管(RHC)，这是一种有创检测，必须对那些多环芳烃风险增加的患者进行超声心动图结果和附加标准[12，13，14］．在这种情况下，早期诊断尚处于无症状期的sc - pah患者的合适的诊断性生物标志物的可用性可能会显著影响患者的生存。在过去的几年里，大量的循环生物标志物已经被研究，但到目前为止，只有b型利钠肽(BNP)和n端proBNP (NT-proBNP)被常规用于临床设置，因为它们与心脏受累的严重程度有关[15，16］．

众所周知，肺动脉在多环芳烃(PAH)期间表现出复杂的结构和功能变化，肺内皮细胞(ECs)功能障碍在疾病进展中起着至关重要的作用，导致SSc患者观察到的血管缺损[17，18，19，20.，21，22］．增生过度的ECs可能有助于肺动脉重塑，导致血管腔闭塞[23］．IL-32是一种促炎细胞因子，最初被描述为一种名为NK4的转录物，被认为是EC活性的关键调节分子[24，25］．尽管根据不同的mRNA剪接描述了9种不同的异构体[26， IL-32α、il -32 β和IL-32γ是最显著的异构体[24］．在生物学上，IL-32的活性类似于同一家族的另一种细胞因子IL-33 [27，在SSc受损的ECs中大量激活[28和巨细胞动脉炎患者动脉中过表达[29，30.，作为“危险信号/警报素”分子。各种炎症刺激可增强IL-32的EC生成，如IL-1b、IL-1a、IL-6和IL-8，其中IL-1和IL-8是血管生成的有效促进剂[24，31］．有趣的是，IL-32已在iPAH患者肺部丛状病变的异常ECs中被发现[25，并且可能参与了这些ECs的激活和增殖。IL-32水平升高已被发现与[25，32，33白塞氏病的活动性和/或严重程度[34]、系统性红斑狼疮及特应性皮炎[35，36］．目前，IL-32在SSc中的作用尚不清楚;因此，我们评估了伴有PAH的SSc患者(WHO组1)血清中IL-32的表达，并将这些值与无PH的SSc患者和iPAH患者的血清中IL-32的表达进行了比较。此外，我们将IL-32血清水平与RHC评估的平均肺动脉压(mPAP)和超声心动图获得的收缩压(sPAP)值相关联，以了解IL-32是否可以被认为是具有PAH体征和症状的SSc患者的一种额外的无创筛查工具。

实验性多环芳烃的致病机制很大程度上反映了SSc血管缺损中所描述的情况[17，19，20.，21，22]，在这些基础上，我们在SSc患者的皮肤样本中寻找IL-32的表达。最后，我们将受影响皮肤中的IL-32+细胞数量与改良罗德曼皮肤评分(mRSS)相关联，mRSS是dcSSc患者疾病活动性、严重程度和死亡率的替代指标[37］．

材料和方法

病人和控制

18例伴有世卫组织1组多环芳烃的SSc患者[6]，在诊断性RHC期间连续选取21例SSc患者[38]无PAH，从我们门诊连续收治的患者中选取，这些患者接受了sPAP评估，在他们的常规临床评估背景下，显示正常的sPAP与心脏受累性体征或症状相关，纳入本横断面研究。所有患者均符合2013年SSc分级标准[39］．根据欧洲指南确诊多环芳烃[14］．15例iPAH患者和14例hc患者也作为对照进行评估。在本研究中，在诊断为RHC时收集的SSc-PAH患者和iPAH患者的血清，与无PAH的SSc患者的血清以及hc的血清进行了匹配。患有感染、恶性疾病或其他可能与IL-32血清水平升高有关的疾病的患者被排除在外。无PAH的SSc患者，需要前列腺素、钙通道阻滞剂、磷酸二酯erase-5抑制剂和内皮素-1受体拮抗剂，被排除在本研究之外。在开始血管活性治疗之前，收集sc - pah患者的样本。所有患者均采用超声心动图进行评估，超声心动图是筛选肺动脉高压的初始无创检查[40，41］．根据峰值三尖瓣反流射流速度，根据公式sPAP = 4 (V)2 + RA压力，其中V为TRV的峰值速度(以米/秒为单位)，如先前计算[42］．

RHC

经股静脉入路行RHC，仰卧位中胸参照位为零。测量肺循环相关参数:呼气末导管球囊充气后的平均右心房压、右心室压、肺动脉压和楔形压。在有严重三尖瓣返流的患者中，通过热敏电阻尖端Swan-Ganz导管使用热稀释技术或Fick技术测量心输出量。肺血管阻力计算为(mPAP-PAWP)/CO。

酶联免疫吸附试验

根据制造商的方案，使用商用人IL-32 ELISA(研发，美国)测定血清IL-32水平。所有实验均重复进行。

皮肤活组织检查

从SSc患者前臂远端三分之一的临床受损皮肤中分离出2 × 0.5 cm的全层活检标本。mRSS≥1的皮肤被认为有临床受累[43］．从年龄和性别相匹配的捐献者身上获得的皮肤样本，接受了手臂创伤的手术治疗，作为对照组。从接受RHC的患者中提取的皮肤和血液样本在导管插入时被收集。

免疫组织化学

每个活检样本在10%缓冲福尔马林中固定，分级醇系列脱水，石蜡包埋。皮肤切片(厚度为3 μm)去蜡，用内源性过氧化物酶阻断剂(Dako, USA)处理，然后用Dako蛋白阻断剂(Dako, USA)阻断非特异性结合。阻断后，切片用抗il -32抗体孵育(AbCam, UK)。主抗体显像使用EnVision Flex/HRP和DAB(二氨基联苯胺)(均为Dako, USA)。未检出一抗的阴性对照标本未见免疫组化染色。切片在光学显微镜(Olympus BX53)下检查并拍照。阳性细胞的数量由两名病理学家计数，对组织来源盲，并表示为每个样本两次观察的平均值。考虑到非参数分布，报告结果为每个显微镜视野阳性细胞数量的中位数(范围)。

伦理委员会批准

当地伦理委员会批准了研究方案(ASL1 Avezzano Sulmona L 'Aquila，意大利，第1039号协议，Università degli Studi di ROMA“La Sapienza”协议号第1011号)，根据良好临床规范指引和《赫尔辛基宣言》进行。

统计分析

根据数据分布，结果以均值和标准差(SD)或中位数和四分位差(IQR)表示，因此，分为参数或非参数t测试用于比较这些变量。IL-32与sPAP之间使用Spearman相关。此外，采用受试者-工作特征(ROC)曲线评估IL-32血清水平在诊断PAH患者中的预测作用。用约登指数计算ROC曲线的最佳切点。由于研究设计相对简单，通过将这些数据排除在分析之外，很少有缺失数据被处理。统计学意义用a表示p值< 0.05。采用GraphPad Prism 5.0软件和社会科学统计软件包(SPSS 17.0版本，SPSS Inc)进行统计分析。

结果

研究人群的基线特征

分析18例SSc-PAH患者，21例SSc无PAH患者，15例iPAH患者和14例hc患者。我们队列的人口学和临床特征总结在表中1．

表1研究人群的基线特征
全尺寸表

SSc-PAH患者平均年龄为69.8±8.0岁;16例为白人女性。无PAH的SSc患者平均年龄为60.5±9.3岁;白人女性18例。多普勒超声心动图测定SSc-PAH患者收缩压(sPAP)平均值为73.1±16.6,SSc无PAH患者为23.3±4.4,iPAH患者为68.7±20.5。SSc-PAH患者中13例为dcSSc型，5例为lcSSc型，无PAH的SSc患者中14例为dcSSc, 7例为lcSSc。dcSSc-PAH患者mRSS均值为16.8±2.4;无PAH的dcSSc患者mRSS均值为10.6±7.1。

SSc患者血清中IL-32的水平

数字1a显示，与无PAH的SSc患者相比，SSc-PAH患者血清IL-32水平显著升高[SSc-PAH患者血清IL-32水平为99.9 pg/ml(55.4-185.6)，而无PAH的SSc患者血清IL-32水平为0 pg/ml (0 - 9.9);p< 0.0001)。此外，sc - pah患者血清IL-32水平明显高于iPAH患者[sc - pah患者99.9 pg/ml (55.4-185.6)， iPAH患者62.1 pg/ml (0-197.8);p= 0.03)。如图所示。1b，当根据疾病亚型对患者进行分层时，我们没有发现IL-32血清水平有任何显著差异[lcSSc-PAH患者118.1 pg/ml (74.3-147.5)， dcSSc-PAH患者91.6 pg/ml (55.4-185.6)，p= 0.4;无PAH的lcSSc患者为0 pg/ml(0 - 7.2)，无PAH的dcSSc患者为3.1 pg/ml (0 - 9.9)，p= 0.3)。

图1
图1

IL-32血清水平。一个ELISA检测。在SSc-PAH患者中，IL-32血清水平明显高于无PAH的SSc患者(*p= 0.03;＊＊＊p≤0.0001)。bELISA法根据疾病亚群对SSc患者进行分层。IL-32血清水平无差异，将患者分为局限性皮肤(lcSSc)亚组和弥漫性皮肤(dcSSc)亚组。与疾病亚群无关，在SSc-PAH患者中，与无PAH的SSc患者相比，IL-32血清水平显著升高(**p= 0.002;＊＊＊p< 0.001)

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IL-32作为识别sc - pah患者的生物标志物的敏感性和特异性

ROC曲线下面积为0.950 (95% CI 0.889-1.000，pIL-32血清水平< 0.0001)。通过分析ROC曲线，我们评估了IL-32血清水平的最佳临界值为11.12 pg/ml，用于预测PAH患者，其敏感性为90%，特异性为100%(图1)。2)．

图2
图2

受试者工作特征(ROC)曲线。ROC曲线。ROC曲线下面积为0.950 (95% CI 0.889-1.000，pIL-32血清水平< 0.0001)。ROC曲线分析表明，IL-32血清水平的最佳临界值为11.12 pg/ml(敏感性= 90%;特异性= 100%)

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在SSc患者中，RHC评估IL-32血清水平与mPAP之间的相关性

数字3.a显示从接受RHC的SSc患者中获得的用于证实多环芳烃的IL-32水平与他们的mPAP测量结果呈正相关[Spearmanr= 0.37 (CI−0.01 ~ 0.66)，p= 0.02;线性回归r2= 0.13,p= 0.02)。

图3
图3

IL-32血清水平与mPAP和sPAP的相关性。一个IL-32血清水平与mPAP的相关性分析表明，SSc患者的IL-32血清水平与mPAP指标相关(r2= 0.13;p= 0.02)。bIL-32血清水平与sPAP的相关性分析表明，SSc患者IL-32血清水平与sPAP指标相关(r2= 0.7;p< 0.0001)

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多普勒超声心动图评价SSc患者血清IL-32水平与sPAP之间的相关性

数字3.b显示SSc患者血清IL-32水平与sPAP测量呈正相关[Spearman . b]r= 0.68 (ci 0.46-0.83)，p< 0.0001;线性回归r2= 0.7,p< 0.0001)。

SSc患者皮肤中的il -32阳性细胞

数字4显示IL-32在真皮角质形成细胞、血管细胞和成纤维细胞中表达。与HCs皮肤相比，SSc患者皮肤中IL-32+细胞数量明显增加[SSc皮肤中IL-32+细胞数量为55 (16-152)，HCs皮肤中IL-32+细胞数量为19.5 (10-50);p= 0.0001)。在SSc患者中，PAH患者组中IL-32+细胞数量显著增加[SSc-PAH患者皮肤中IL-32+细胞数量为110 (55-152)vs SSc患者皮肤中IL-32+细胞数量为30 (16-60);p< 0.0001)。

图4
图4

SSc患者皮肤中IL-32的表达。一个- - - - - -c白细胞介素-32在hcc皮肤中的IHC检测(一个)、慢性鳞癌患者(b)及sc - pah患者(c)．IL-32在角质形成细胞(箭头)、血管细胞(箭头)和成纤维细胞(*)中表达。原放大倍数× 25。通过省略一抗获得阴性对照。dHCs和SSc患者中IL-32+细胞数量的定量分析。与SSc相比，SSc患者的IL-32+细胞数量明显增加(***)p= 0.0001)。e14例hcc, 21例非PAH SSc患者和18例PAH SSc患者中IL-32+细胞数量的定量分析。在SSc-PAH患者中，与无PAH的SSc患者相比，IL-32+细胞数量显著增加。任何点图代表每个患者每2切片的中位数细胞计数(*p= 0.02;＊＊＊p< 0.0001)

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dcSSc患者皮肤中IL-32+细胞与mRSS的相关性

dcSSc患者皮肤中IL-32+细胞数量与mRSS值直接相关(图1)。5)[斯皮尔曼r= 0.42 (ci 0.04-0.70)，p= 0.02;线性回归r2= 0.12,p= 0.02)。

图5
图5

IL-32+细胞数量与mRSS的相关性。dcSSc患者皮肤中IL-32+细胞数与mRSS的相关性分析显示，IL-32+细胞数与mRSS相关(r2= 0.12,p= 0.02)

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讨论

我们的研究表明，在iPAH患者的肺中已经发现的IL-32 [25]，可能被认为是一种潜在的生物标志物，可用于识别患有世卫组织1组多环芳烃的SSc患者。我们纳入21例SSc-PAH患者，13例表现为弥漫性，5例表现为局限性。尽管，人们普遍认为多环芳烃在lcSSc中更为常见[7，44，45]，最近的证据未能证实这些先前的数据，显示多环芳烃也可能影响dcSSc患者的频率至少与有限形式一样[46，47］．

我们观察到PAH患者血清中IL-32水平较高;相反，在没有PAH和HCs的SSc患者中，这些水平几乎检测不到，证实了该细胞因子在强调WHO第1组PAH存在方面的相关性。据报道，IL-32可能在iPAH中发生的血管改变中发挥关键作用，并在几种炎症和自身免疫疾病中显示促炎作用[25，33，34，35］．事实上，IL-32已在iPAH患者肺部丛状病变的异常ECs中被描述过[25]，其产生似乎通过产生促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-1β、IL-6和IL-8，促进白细胞的招募[27]，均可导致EC损伤[24，25，31］．此外，IL-32可能发挥额外的作用，在血管生成过程中调节ECs的激活和增殖[25]，尽管文献中出现了相互矛盾的结果[48］．IL-32可能在癌症过程中调节VEGF表达，促进促血管生成程序[25，49]，而在人类支气管上皮细胞中，IL-32似乎抑制促血管生成信号[48］．在我们的研究中，IL-32水平的升高(仅在多环芳烃患者中观察到)应该被认为是与多环芳烃相关的特异性EC损伤，而不是其他自身免疫性疾病中报道的免疫稳态紊乱[32，33］．尽管尚不清楚与丛状病变组织相关的亚型是什么，但在iPAH中，一项研究表明IL-32γ可能是参与血管生成过程的主要亚型[25］．已鉴定出9种不同的IL-32亚型[26]，其中IL-32α、IL-32β和IL-32γ是最具代表性的形态[26］．在这项研究中，参照其他人的论文中已经做的测量IL-32作为疾病的生物标志物水平的工作，我们使用ELISA试剂盒能够识别其他人报道的三种主要异构体(α， β和γ) [34，50，51］．考虑到我们工作的主要目标是评估IL-32作为一种新的和相关的生物标志物的可能性，以区分那些具有较高PAH风险的SSc患者，我们没有分析任何亚型的具体作用。当然，还需要进一步的研究来确定每一种亚型在SSc患者发生多环芳烃中的致病作用。

目前，虽然已经探索了各种各样的分子，但到目前为止还没有发现多环芳烃的特定生物标志物[14]，所有这些研究都缺乏明确的特异性，无法确定转诊给心脏科医生进行RHC和/或随访已确诊的多环芳烃患者。在我们的研究中，我们确定了特定的临界值(IL-32血清水平为11.12 pg/ml，敏感性= 90%，特异性= 100%)，这能够区分WHO第1组PAH风险较高的SSc患者。尽管这项研究回顾性评估的患者数量相对较少，但我们工作中观察到的强敏感性和特异性表明，IL-32血清水平可能成为一种新的特异性生物标志物，有助于对疑似世卫组织1组多环芳烃的SSc患者进行准确筛查。我们的结果是一种概念证明，可以设计进一步的、有力的研究来确认和验证这一结果。

值得注意的是，在iPAH和PAH-SSc患者中，IL-32血清水平与RHC中观察到的mPAP显著相关。这些结果一方面证实了IL-32可能是PAH患者中有用的生物标志物，另一方面也证实了其可能的致病作用[25］．此外，我们的研究结果显示，IL-32血清水平与超声心动图评价的sPAP显著相关，根据当前指南，这是一种对疑似多环芳烃的无创和可行的评估方法[14，52］．事实上，超声心动图评价的sPAP与RHC相关。在这种情况下，需要生物标记物来识别患者不良预后风险最高的情况，已成为自身免疫疾病的关键利益[53，54]， IL-32与sPAP和mPAP之间的相关性可能提供一种新的有前途的筛查工具，可用于临床实践。此外，血清测定可以克服超声心动图的局限性，如操作员的专业知识、机器质量和患者的声学窗口[55]，表明综合方法可能有用。

此外，我们评估了SSc患者皮肤中IL-32的表达。我们的结果显示，与HC相比，SSc患者皮肤中的IL-32+细胞数量显著增加。IL-32在真皮角质形成细胞、血管细胞和成纤维细胞中表达。据报道，上皮细胞、成纤维细胞、角化细胞和炎症细胞在干扰素-γ和TNF-α等促炎细胞因子的刺激下可能产生IL-32 [56]，所有这些细胞都经常被发现参与了SSc的发病机制[57，58，59，60］．此外，据报道，IL-32在特应性皮炎的人表皮角质形成细胞中表达较高，与疾病的严重程度相关[61］．有趣的是，与在无PAH患者皮肤中观察到的相对较差的IL-32+细胞不同，PAH患者的SSc皮肤显示出非常丰富的IL-32+细胞，这有力地证实了IL-32的产生与导致PAH的血管并发症之间的密切联系。

在本研究中，我们发现了dcSSc患者IL-32+细胞数量与mRSS之间的相关性。众所周知，与雷诺现象不同的是，mRSS是dcSSc发病后5年以内的主要预后指标。因此，任何能够与mRSS相关的生物标志物都可以被认为是dcSSc患者严重程度和死亡率的替代预后指标[37，62，63］．

虽然我们的研究显示了有希望的结果，但我们清楚地意识到推广这些结果的一些局限性，包括单中心回顾性设计和相对较小的样本量，因此需要进一步的确认研究。

结论

总之，我们的研究表明，在侵入性评估前，较高的IL-32血清水平可能是筛查WHO 1组多环芳烃患者的有用生物标志物。尽管未来还需要在更大的患者队列中进行多中心纵向研究，但我们的初步结果支持IL-32血清水平可能有助于早期发现SSc患者，并将其转诊给心脏科医生进行心脏评估，并最终改善预后，是PAH的早期诊断对启动适当的治疗至关重要。

数据和材料的可用性

本工作的相关文件将根据合理要求予以共享。

缩写

多环芳烃:

肺动脉高血压

iPAH:

特发性多环芳烃

SSc:

系统性硬化病

dcSSc:

弥漫性皮肤SSc

lcSSc:

皮肤的SSc有限

IL:

白介素

ELISA:

酶联免疫吸附试验

高碳钢:

健康对照组

夫人:

修改罗南皮肤评分

NK细胞:

自然杀伤细胞

中华民国:

接受者操作特性

法国巴黎:

b型利钠肽

中位数水平以上病人:

氨基端proBNP

电子商务:

内皮细胞

sPAP:

肺动脉收缩压

肺动脉平均:

平均肺动脉压

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子-α

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发件人感谢Federica Sensini夫人的技术援助。

资金

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作者信息

作者指出

  1. Paola Di Benedetto, Giuliana Guggino, Paola Cipriani和Roberto Giacomelli对这项工作做出了同样的贡献。

作者和联系

  1. 意大利拉奎拉大学生物技术与应用临床科学系临床病理学研究室

    Paola Di Benedetto, Noemi Panzera和Nicolò Grazia

  2. 意大利巴勒莫大学内科风湿病科

    古丽亚娜Guggino

  3. 意大利罗马萨皮恩扎大学心血管和呼吸科学系

    Giovanna Manzi, Roberto Badagliacca和Carmine Dario Vizza

  4. 意大利拉奎拉大学生物技术和应用临床科学系风湿病科

    Piero Ruscitti, Onorina Berardicurti, Paola Cipriani和Roberto Giacomelli

  5. 罗马萨皮恩扎大学内科和医学专业，意大利罗马

    瓦Riccieri

  6. 继发性高血压科和肺动脉高血压中心，乌克兰国家医学科学院国家科学中心“MD Strazhesko心脏病学研究所”，乌克兰基辅

    碰面拉琴科

  7. 意大利那不勒斯，坎帕尼亚大学临床和实验医学系风湿病科

    Vasiliki Liakouli & Francesco Ciccia

作者
  1. Di Paola Benedetto
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  2. 古丽亚娜Guggino
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  3. 乔凡娜曼齐
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  4. 皮耶罗Ruscitti
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  5. Onorina Berardicurti
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  6. 诺埃米•Panzera
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  7. 尼科洛葛拉齐亚
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  8. 罗伯特·Badagliacca
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  9. 瓦Riccieri
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  10. 胭脂达里奥Vizza
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  11. 碰面拉琴科
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  12. Vasiliki Liakouli
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  13. 弗朗西斯科·Ciccia
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  14. Paola Cipriani
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  15. 罗伯特·贾科梅利
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贡献

PDB:研究构思与设计、资料解读、文献检索、图形创作、写作、论文修改与验收;GG研究的构思和设计，数据的获取，数据的解释，文献的查找，图形的创作，写作，论文的修改和验收;GM、PR、OB、NP、NG、RB、VR、CDV、GR、VL、FC数据采集、数据解读、文献检索、撰写、论文修改和验收;PC和RG研究概念和设计，数据采集，数据解释，写作，论文修改和验收。所有作者最终同意提交手稿进行审查，并同意对工作的各个方面负责。

相应的作者

对应到罗伯特·贾科梅利．

道德声明

伦理批准和同意参与

实验符合意大利现行的伦理标准法律。所有患者均获得机构伦理委员会批准的完全知情的书面同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

额外的信息

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迪·贝内代托，G·古吉诺，G·曼齐。et al。白介素-32在系统性硬化症中的作用，可能是肺动脉高压的一种新的生物标志物。关节炎Res其他22127(2020)。https://doi.org/10.1186/s13075-020-02218-8

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  • 系统性硬化病
  • 肺动脉高血压
  • IL-32

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ISSN: 1478 - 6362

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